甲磺酸伊馬替尼藥品不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

蔣同勇，梁茂本

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院，江蘇 淮安 223300）

甲磺酸伊馬替尼為首個(gè)上市并應(yīng)用于臨床的酪氨酸激酶抑制劑，能高度選擇性抑制酪氨酸激酶（包括BCR-ABL融合蛋白、c-kit蛋白和PDGFR-α蛋白）與底物磷酸化和一系列信號傳導(dǎo)，從而抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。其用于靶向治療慢性粒細(xì)胞白血病（CML）較成功。目前已作為治療CML、胃腸間質(zhì)瘤（GIST）和急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的一線用藥。為了解該藥的安全性，本研究中收集并分析了2003年1月至2018年6月國內(nèi)公開報(bào)道的伊馬替尼所致藥品不良反應(yīng)（ADR）相關(guān)文獻(xiàn)資料46篇（49例）?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

利用中國醫(yī)院數(shù)字圖書館、維普醫(yī)藥信息資源服務(wù)系統(tǒng)、萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息系統(tǒng)，以 “伊馬替尼”或“格列衛(wèi)”為主題詞檢索2003年1月至2018年6月國內(nèi)公開報(bào)道的甲磺酸伊馬替尼所致ADR文獻(xiàn)46篇，來自30種國內(nèi)期刊，合計(jì)49例報(bào)道（核對原文均為個(gè)案報(bào)道）。分析患者的性別與年齡分布、原發(fā)疾病分布及臨床表現(xiàn)類型。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡

結(jié)果見表 1。49例 ADR患者中，男 29例（59.18% ），女 20 例（40.82% ）；年齡 26 ～81 歲[1-2]，平均（55.05 ±14.22）歲；死亡 3 例[3-5]。

表1 甲磺酸伊馬替尼致ADR患者的性別與年齡分布

2.2 原發(fā)疾病

結(jié)果見表2。

2.3 ADR臨床表現(xiàn)類型

結(jié)果見表3。

表2 甲磺酸伊馬替尼致ADR患者原發(fā)疾病分布情況（n=49）

3 討論

由表1可見，隨著患者年齡的增長，ADR發(fā)生率越來越高，特別多見于50歲以上患者（32例，65.31%），其中老年患者（≥61 歲）16例（32.65%），3 例死亡患者年齡分別為 50 歲[5]、70 歲[3]和 72 歲[4]。張穎等[3]報(bào)道，患者，女，70歲，因診斷為CML（急變），選擇甲磺酸伊馬替尼200 mg（每日2次）治療。服藥當(dāng)日患者述皮膚瘙癢，予西替利嗪口服后癥狀緩解。服藥后第8日，患者再次感到皮膚瘙癢，體格檢查見全身皮膚潮紅、水腫，可見糠狀細(xì)碎脫屑，呈紅皮病的臨床表現(xiàn)，立即靜脈注射地塞米松10 mg（每日1次），5 d后患者癥狀緩解，停用地塞米松。服藥第16日體格檢查發(fā)現(xiàn)，患者全身皮膚散在針頭大紅色斑疹，壓之褪色，類似麻疹，再予地塞米松（用法劑量同前）。服藥第18日患者開始出現(xiàn)雙手及面部皮膚大面積剝脫，停用伊馬替尼，繼續(xù)予以地塞米松，并給予預(yù)防感染、對癥支持治療，加強(qiáng)護(hù)理。服藥后第22日，患者因重癥肺炎導(dǎo)致呼吸循環(huán)衰竭死亡。年齡較大患者ADR發(fā)生比例較高，可能是因?yàn)殡S著年齡的增長人體各臟器功能減退，甲磺酸伊馬替尼在血液循環(huán)中的藥物清除能力下降導(dǎo)致藥物蓄積，進(jìn)而增加ADR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

表3 甲磺酸伊馬替尼致ADR臨床表現(xiàn)類型（n=240）

由表2可見，CML患者服用甲磺酸伊馬替尼發(fā)生ADR的比例最高（55.10%），這可能與該藥最早應(yīng)用于CML的治療有關(guān)。49例ADR中有3例患者合并乙型肝炎。趙攀等[4]報(bào)道，患者，男，72 歲，確診 CML（慢性期），BCR-ABL融合基因陽性（P210）。既往慢性乙型病毒性肝炎病史20余年，給予患者口服伊馬替尼400 mg（每日1次）治療。用藥至第11個(gè)月患者開始出現(xiàn)乏力、腹脹、納差、尿黃、膚色發(fā)黃，轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素大幅升高，凝血酶原時(shí)間大幅延長，腹部B型超聲檢查示肝臟體積縮小，包膜欠光滑，門靜脈內(nèi)徑1.4 cm，腹盆腔積液，“小三陽”，HBV-DNA 定量 9.25 ×105copies／mL。重癥肝炎考慮為乙肝病毒再激活后導(dǎo)致的肝功能損害。立即停用伊馬替尼，加用恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯抗病毒治療，同時(shí)予保肝、退黃、輸注新鮮血漿等支持治療，但患者肝功能損害病情進(jìn)行性惡化，3周后死亡。建議臨床醫(yī)師應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼過程中應(yīng)注意詢問患者的既往史，對于有肝、腎基礎(chǔ)疾病的患者，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡利弊后決定是否使用該藥，并加強(qiáng)監(jiān)護(hù)；一旦出現(xiàn)ADR應(yīng)及時(shí)停藥并對癥治療。

皮膚及其附件的ADR也多有報(bào)道[5-7]?？诜谆撬嵋榴R替尼有31%～44%的患者出現(xiàn)皮膚反應(yīng)[8]，最常見的為麻疹樣藥疹。由表3可見，皮膚及其附件ADR的發(fā)生率最高，且通常呈劑量依賴性，與國外報(bào)道一致[9]。胡榮毅等[7]報(bào)道，患者，女，48歲，因胃間質(zhì)瘤術(shù)后約1個(gè)月發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變，給予甲磺酸伊馬替尼片400 mg口服（每日1次）。約1個(gè)月后胸背部出現(xiàn)稀疏鮮紅色斑疹、丘疹，針尖大小，輕癢，自行口服抗過敏藥后皮疹部分消退，留下小片狀淡褐色色素沉著斑。5 d后全身皮疹再發(fā)加重，綠豆大小，密集分布，伴劇烈瘙癢，全身皮疹迅速融合，彌漫潮紅、腫脹，尤以肢端為甚，行動(dòng)受限，自覺皮膚灼熱，全身皮疹表面密集糠狀或葉片狀脫屑。停服甲磺酸伊馬替尼，給予對癥治療，全身皮疹明顯好轉(zhuǎn)?；颊咴俅巫孕锌诜谆撬嵋榴R替尼片200 mg（每日2次），服藥后全身皮疹迅速加重，彌漫潮紅，四肢遠(yuǎn)端皮膚高度腫脹，無法行走，劇癢，伴發(fā)熱（38.5℃），不思飲食，肢體乏力。雙頜下、雙腹股溝可觸及多枚蠶豆至鵪鶉蛋大小腫大淋巴結(jié)。頭面部、軀干、四肢彌漫性潮紅斑，表面潮濕，其上覆密集糠狀或灰白葉片狀鱗屑。雙小腿、雙足背、手掌紅斑表面滲液明顯，高度腫脹，壓痛陽性。頸項(xiàng)、外陰、腹部、臀部見多處線狀裂隙，點(diǎn)狀、斑片狀糜爛或類圓形淺潰瘍，表面清潔?？诖捷^多灰白色分泌物，雙眼瞼輕度外翻。但甲磺酸伊馬替尼對皮膚損害的機(jī)制目前尚不清楚，可能與伊馬替尼本身的藥理學(xué)作用有關(guān)，也可能是伊馬替尼導(dǎo)致的超敏反應(yīng)。

甲磺酸伊馬替尼對神經(jīng)系統(tǒng)的損害主要表現(xiàn)為乏力、頭昏或頭痛、肌力下降或肌肉疼痛等，其引起周圍神經(jīng)病變國內(nèi)外只有2例報(bào)道[10-11]。王博等[12]報(bào)道，患者，男，59歲，有乙型肝炎病史20年，確診為GIST，并行腫瘤切除術(shù)，術(shù)后為防止腫瘤復(fù)發(fā)，規(guī)律服用甲磺酸伊馬替尼400 mg（每日1次），服藥5周后，出現(xiàn)乏力加重，伴惡心厭食，同時(shí)出現(xiàn)腹痛、皮膚及鞏膜黃染。診斷為乙型肝炎重疊戊型肝炎，雖采取保肝、降血氨、降黃等對癥治療，病情未見好轉(zhuǎn)，后出現(xiàn)昏迷，全身皮膚及鞏膜重度黃染；肝掌陽性；雙大腿內(nèi)側(cè)、會陰部及肘部大片皮下瘀斑，四肢明顯水腫；全腹肌緊張，移動(dòng)性濁音可疑陽性。診斷為急性肝功能衰竭（藥物性）、肝性腦病。進(jìn)行人工肝治療，病情逐漸加重，遂行肝移植，患者于術(shù)后4周痊愈出院，其肝腎功能、凝血功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常。

甲磺酸伊馬替尼對呼吸系統(tǒng)的損害主要表現(xiàn)在肺部感染率較高，臨床應(yīng)重視。穆維靜等[13]報(bào)道了1例59歲男性患者，6個(gè)月前確診為CML，口服甲磺酸伊馬替尼400 mg（每日1次）治療。感冒后患者出現(xiàn)活動(dòng)后氣短，逐漸加重，胸部CT檢查提示間質(zhì)性肺炎，結(jié)合病史及相關(guān)檢查，考慮為甲磺酸伊馬替尼所致，遂停用。該藥對心血管系統(tǒng)的損害較嚴(yán)重，甚至危及生命，其主要臨床表現(xiàn)見表3。劉娜等[14]報(bào)道，患者，女，39歲，因CML（急變期）口服甲磺酸伊馬替尼膠囊400 mg（每日2次），1 d后出現(xiàn)胸悶，2 d后早晨癥狀加重，呼吸加快，坐起后癥狀緩解，午后訴胸悶憋氣加重，呼吸急促，伴雙側(cè)胸痛，端坐位后仍無緩解，CT顯示心包、雙側(cè)胸腔積液[14]。

此外，張靜[15]報(bào)道了1例男患者，因CML（急變期）口服甲磺酸伊馬替尼 600 mg（每日1次），即出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板及紅細(xì)胞降低，后用量減至300 mg（每日1次），白細(xì)胞、血小板及紅細(xì)胞仍持續(xù)降低。高華強(qiáng)等[16]報(bào)道了1例CML口服甲磺酸伊馬替尼600 mg（每日1次），引起急性腎功能衰竭。

綜上所述，甲磺酸伊馬替尼的ADR主要表現(xiàn)為全身性損害及呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等病變，臨床用于治療心功能不全、嚴(yán)重肝腎功能不全等患者時(shí)應(yīng)密切注意，一旦出現(xiàn)ADR應(yīng)及時(shí)停藥并對癥治療。