生酮飲食對部分慢性疾病的作用機制研究進展

扶曉菲,游春蘋

(乳業(yè)生物技術國家重點實驗室,上海乳業(yè)生物工程技術研究中心, 光明乳業(yè)股份有限公司乳業(yè)研究院,上海 200436)

20世紀20年代,用于治療癲癇疾病的藥物十分匱乏,幸運的是,以脂肪替代葡萄糖作為能量來源,引起體內脂肪優(yōu)先分解產生酮體(Ketone bodies)的飲食方式,被發(fā)現(xiàn)可通過模擬禁食引起的代謝變化來治療難治性癲癇,由此在治療難治性癲癇方面被較廣泛認可[1-2]。這種通過減少碳水化合物攝入(通常低于50 g/d),并相應增加脂肪和蛋白質攝入的飲食方式,被定義為生酮飲食(KD)[3]。經典的生酮飲食中,攝入的脂肪質量通常為蛋白質與碳水化合物質量之和的4倍[4]。此后,相關研究也發(fā)現(xiàn)生酮飲食對阿爾茨海默氏病[5]、帕金森病[6]等神經以及神經退行性疾病發(fā)揮潛在輔助治療作用。此外,生酮飲食也在糖尿病、心血管疾病、腫瘤等慢性疾病的治療中呈現(xiàn)出治療潛力[7]。20世紀60年代,生酮減脂法開始適用于肥胖癥治療,并逐漸發(fā)展成為治療肥胖癥的重要工具之一[8]。近二十年來,生酮飲食使用頻率急劇增長,相關研究在全球范圍內逾40個國家近百所研究中心開展[9-10]。國際生酮飲食研究組也就生酮飲食臨床管理等提出了實施建議[11]。我國對生酮飲食的研究起步較晚,直至2007年才有了生酮飲食臨床應用的相關報道[12]。

表1 四類生酮飲食的比較Table 1 Comparison of four kinds of KD

既有報道多將生酮飲食歸納為以下4種類型:傳統(tǒng)生酮飲食(CKD)、中鏈甘油三酯飲食(MCT)、改良阿特金斯飲食(MAD)以及低血糖指數(shù)飲食(LGIT)。經改良的后三種飲食方式,基于“高脂低碳水”的原則,適量放寬了蛋白質和碳水化合物的使用限值,同時豐富飲食的種類,拓展飲食療法開展的地點,較經典生酮飲食具有更好的耐受性和可接受度。本文從生酮飲食在各類慢性疾病中的應用情況、作用機制、安全性等幾個方面綜述了生酮飲食對慢性疾病的改善作用。

1 生酮飲食與慢性疾病

慢性疾病是長期困擾全球居民健康狀況且不容忽視的巨大威脅。最新《中國居民營養(yǎng)與慢性疾病狀況報告(2015)》指出[21],我國有超過3億的人口患有慢性疾病,慢性病死亡率占總死亡率的86.6%。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)預測[22],截至2030年,全球將有超過5000萬人死于慢性疾病,其中排名較為靠前的四大疾病分別是心血管疾病、癌癥、慢性呼吸系統(tǒng)疾病以及糖尿病。諸如高糖、高鹽、高脂等不健康的飲食方式是慢性疾病產生的關鍵誘因,因此,改善不良飲食習慣,開展行之有效的慢性疾病干預和管理措施迫在眉睫[23]。生酮飲食已被證明在治療慢性疾病方面有一定成效,難治性癲癇是生酮飲食最經典的臨床應用。此外,生酮飲食在治療糖尿病及并發(fā)癥、肥胖及相關疾病、腫瘤方面也有一定應用。

1.1 難治性癲癇

癲癇是一種常見的神經系統(tǒng)疾病,內科治療(AEDs)、外科治療(手術治療)、其他治療(如生酮飲食)是三大常見治療途徑。癲癇在兒童中的發(fā)病率遠高于成人,但借助新型AEDs及外科治療后,往往仍有20%～30%的癲癇患兒出現(xiàn)病情反復發(fā)作的情況,形成兒童難治性癲癇[24]。生酮飲食作為目前較為認同的兒童難治性癲癇治療方法,在國內外均有被報道[16,24]。Song等[25]篩選和分析2011～2015年近4年的36例嬰兒痙攣癥的臨床數(shù)據(jù)得出,干預1、3、6個月后生酮飲食的保留率分別是91.7%、88.9%、80.6%,生酮飲食對嬰兒痙攣癥的有效率達66.7%,驗證了生酮飲食的有效性和安全性。Cinthya等[26]對48位難治性癲癇患兒開展長達9年的回顧性研究,通過對CKD、MCT、MAD的抗癲癇療效比較得出,兩年內35例(73%)患者癲癇發(fā)作減少50%～90%,并且MCT干預的副作用最低,3例(6%)患兒因癲癇得到充分控制而停止治療,證實了這三種生酮飲食在癲癇發(fā)作控制方面的有效性。尚麗等[27]對19例成人難治性癲癇患者進行MAD治療并輔以最多長達15個月的隨訪,借助癲癇發(fā)作頻率及不良反應等數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),治療6個月后的有效率為47%,保留率為47%,癲癇發(fā)作頻率由治療前的25次/月降為8次/月,提示了MAD治療成人難治性癲癇的安全性及有效性,及排除禁忌癥后應用MAD的可行性。需要注意的是,進行治療期的護理與觀察,也是減少不良反應和提高依從性,從而提高生酮飲食療效的可行途徑之一[28]。

1.2 糖尿病及并發(fā)癥

糖尿病作為一組以高血糖為特征的代謝性疾病,現(xiàn)已逐漸發(fā)展成為全球三大導致過早死亡的健康危害因素之一。針對363名超重或肥胖的參與者進行為期24周的一項飲食干預試驗[29],通過對比傳統(tǒng)低熱量飲食,測定和分析體重、血糖水平、總膽固醇等代謝指標得出,限制碳水化合物攝入(20～30 g/d)的生酮飲食對血糖水平的降低有益。Zhang等[30]對2型糖尿病模型小鼠給予高脂飲食喂養(yǎng)后繼續(xù)8周的生酮飲食干預發(fā)現(xiàn),經高脂飲食和生酮飲食干預的小鼠,體重無明顯變化,但后者的糖耐量和胰島素耐量均有改善,實驗在肯定了生酮飲食對血糖的控制作用的同時,也提示了要重視長期使用生酮飲食可能引起的肝脂質積累、肝脂肪變性等副作用。生酮飲食也對糖尿病腎病、糖尿病性神經病變等糖尿病并發(fā)癥發(fā)揮潛在療效[31]。強化胰島素治療和限制蛋白質攝入可減緩腎病的發(fā)展,但逆轉腎病的干預措施十分少,白蛋白/肌酐比值(ACR)是糖尿病腎病發(fā)展的重要參考指標。一項分別給予1型和2型糖尿病模型小鼠高碳水化合物飲食(64%碳水化合物、23%蛋白質、11%脂肪)和生酮飲食(5%碳水化合物、8%蛋白質、87%脂肪)的對比研究,全程監(jiān)測體重、血糖和血液酮水平,8周后收集小鼠尿液測定ACR,經短暫暴露于二氧化碳后處死,取腎臟進行基因表達分析得出,小鼠血糖水平降低,且腎臟應激和毒理相關基因表達被逆轉,但病理組織學方面的證據(jù)尚不充分,強調了長期堅持生酮飲食對糖尿病腎病逆轉的潛在保護作用[32]。

1.3 肥胖癥及相關疾病

肥胖癥與其伴生的代謝性疾病如心血管疾病等,日益發(fā)展成為當今社會面臨的又一巨大挑戰(zhàn),肥胖癥是除難治性癲癇外生酮飲食的另一應用熱點,生酮減脂法的積極意義也在不斷地被發(fā)掘[33]。一組隨機對照試驗的薈萃分析,對涵蓋1415 名受試者進行12個月以上的隨訪,整體分析其體重、舒張壓、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等指標發(fā)現(xiàn),全部納入的研究(13項)都顯示,相比一般的低脂飲食,限制碳水化合物攝入(低于50 g/d)的生酮飲食減肥效果更加顯著,利于長期體重管理[34]。非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種與肥胖、胰島素抵抗和血脂異常密切相關的新興代謝性疾病,借助飲食和體育運動來減重是首選治療途徑。Zhang等[35]將2型糖尿病小鼠模型分為3組(對照組、生酮飲食組、生酮飲食加有氧運動組),通過飲食和運動干預,每周記錄食物、水的攝入量、體重,結合胰島素耐量和肝臟組織病理學試驗,發(fā)現(xiàn)實驗組小鼠的食物及水攝入量均減少,體重均低于對照組,提示了生酮飲食干預成效可能源于能量攝入的減少;此外,實驗組中胰島素敏感性顯著提高;聯(lián)合干預實驗也顯示了生酮飲食對肝臟糖異生關鍵限速酶(PCK1)活性的抑制,從而減少肝臟脂肪變性。Christophe等[36]基于現(xiàn)有證據(jù)歸納了生酮飲食對成人及嚙齒類動物等不同個體中肥胖癥、NAFLD等心血管危險因素的潛在作用得出,短期生酮飲食干預可通過增加能量消耗與降低食物攝入量來達到減肥目的,長期干預效果仍有待評估;部分生酮飲食干預NAFLD小鼠模型實驗結果甚至是消極的,認為生酮飲食會誘導肝炎癥和NAFLD,因此有必要進行深入研究,以客觀評估KD對NAFLD的作用,從而為生酮飲食的深入研究與應用提供了理論依據(jù)。

1.4 腫瘤

腫瘤生酮療法(Cancer ketogenic therapy,CKT)最典型的應用是腦膠質瘤,相關報道最早見于1995年。Warburg等[37]提出,腫瘤生酮療法作為典型的高脂低糖的飲食模式,脂肪優(yōu)于葡萄糖代謝并提供能量,具有理論上抑制腫瘤細胞生長的可行性(腫瘤細胞的生長以葡萄糖作為主要的能量來源)[38]。Woolf等[39]經綜述既有報道得出,生酮飲食改變了惡性膠質瘤模型的代謝,導致血糖含量降低和血酮含量的增加,從而提高了試驗模型的存活率。一項針對胰腺癌患者為期5周并結合放療的聯(lián)合療法證實,生酮飲食增加了胰腺癌異種移植模型的輻射敏感性[40]。也有學者推測,生酮飲食的抗腫瘤作用可能是一個多因素作用的過程,且有望作為輔助手段,支持抗癌療法[41]。

1.5 其他

隨著研究的不斷深入,生酮飲食的研究領域也在不斷拓展。例如,Iacovides等[42]選取20名18～50歲的健康男女作為研究對象,給予兩種等熱量的飲食(高碳低脂飲食和生酮飲食),交叉干預各3周后評估睡眠質量,報道了生酮飲食對健康人群的睡眠質量具有一定的影響,但相關證據(jù)尚不充分。毛高峰等[43]以生酮飲食干預抑郁模型幼鼠,測量并記錄體重、運動狀態(tài)及血β-羥丁酸水平,實驗組檢測到血β-羥丁酸水平升高,提示了生酮飲食會是抗抑郁作用的良好選擇。也有研究發(fā)現(xiàn),生酮飲食在成為多種慢性疾病的潛在有效干預手段的同時,也可能伴隨著腹瀉、便秘、嘔吐等不良反應,這些不良反應一般可在結束飲食干預后消除,或者通過預防和干預得以治愈[44]?？偠灾?生酮飲食改善慢性疾病的潛在價值以及隨之出現(xiàn)的副作用仍舊需要豐富的臨床數(shù)據(jù)和行之有效的實驗方法去證實和消除。

2 生酮飲食對部分慢性病的作用機制

近百年來,生酮飲食作用機制的研究方興未艾,但具體機制尚未完全明確。相關機制研究多聚焦于生酮飲食的抗癲癇作用機制,一般歸納為以下4種[45]作用機制:脂肪酸氧化產生酮體，抑制興奮性突觸傳遞,線粒體氧化應激代謝激活三磷酸腺苷(ATP)敏感鉀通道及抑制哺乳動物中雷帕霉素作用位點(Mammalian target of rapamycin,mTOR)信號通路。也有學者認為,生酮飲食通過包含上述四種機制在內的多種機制共同發(fā)揮作用。此外根據(jù)上述機理也推測,生酮飲食會對阿爾茲海默癥[5]、抑郁癥[44]、腦膠質瘤[54]等其他疾病的治療存在改善作用。

2.1 脂肪酸氧化產生酮體

生酮飲食中,脂肪酸經氧化分解產生的乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮合稱為酮體,它被認為是生酮飲食改善慢性疾病的關鍵機制。癲癇發(fā)作會改變血腦屏障(BBB),而β-羥基丁酸[46]作為一種很容易在BBB中運輸?shù)耐w,可能替代葡萄糖支持大腦能量需求來抵抗癲癇;由于脂肪酸優(yōu)于葡萄糖代謝,生酮飲食降低了糖酵解過程,進而激活一種對ATP敏感的鉀通道(KATP通道),在這一極端的代謝應激情況下,阻止了過度的神經元放電,從而達到治療癲癇的作用[47];一項給予抑郁模型幼鼠7 d生酮飲食的干預實驗,檢測到血β-羥丁酸水平升高,而與“Na+-K+-ATP酶”活性無關,證實了酮體(血β-羥丁酸)水平的升高是潛在的抗抑郁機制[44]。

表2 生酮飲食在幾種常見慢性疾病中的應用療效Table 2 Effect of KD on several common chronic diseases

2.2 抑制興奮性突觸傳遞

酮體作為控制癲癇的核心機制這一觀點,近年來也受到了挑戰(zhàn),不少學者認為降低神經細胞的興奮性才是控制癲癇的關鍵所在,原因在于MCT中的中鏈脂肪酸可直接作用于谷氨酸受體(AMPA受體)進而抑制興奮性神經遞質,并借助線粒體生物生成改變細胞能量,已被證明可抑制癲癇的發(fā)作[48]。Naima等[49]通過監(jiān)測大鼠海馬體中生物分子的水平發(fā)現(xiàn),生酮飲食干預后,谷氨酸水平未發(fā)生變化,而伽馬氨基丁酸(GABA)水平顯著增加,提示了生酮飲食會調節(jié)GABA、谷氨酸等相關遞質及其水平,抑制興奮性神經遞質,抵抗癲癇疾病的發(fā)生。

2.3 線粒體氧化應激代謝

線粒體作為產生細胞ATP的細胞器,能夠利用糖酵解過程中產生的丙酮酸產生ATP,并具有消除活性氧(ROS)的細胞功能,生酮飲食能夠減弱糖酵解過程,并改變細胞代謝途徑,是抗癲癇和抗癌的潛在機制之一[50]。癌細胞的葡萄糖及線粒體代謝較正常細胞明顯增強,ROS水平顯著升高,而經生酮飲食干預后的癌細胞因無法分解生酮飲食產生的酮體,被迫借助線粒體氧化代謝,并與正常細胞的代謝氧化應激,導致癌細胞自身的氧化損傷,提示了線粒體代謝作為輔助抗癌療法的潛在價值[51-52]。

2.4 抑制mTOR信號通路

mTOR是一種蛋白激酶,作為AMPK的下游靶蛋白,既影響細胞生長和增殖,也是癲癇發(fā)生過程中指示細胞變化的重要調控因子,生酮飲食會導致細胞能量的缺乏,并增加肝臟AMPK信號通路,從而抑制mTOR信號,并減少細胞蛋白質的合成。研究發(fā)現(xiàn),經生酮飲食喂養(yǎng)的大鼠,海馬區(qū)和肝臟中的mTOR通路激活標志物pS6和pAkt表達降低,提示了mTOR信號通路降低,可能會對癲癇發(fā)生產生抵抗作用[53]。為期1個月的肺癌模型雌鼠生酮飲食干預,檢測到腫瘤體積顯著減小、mTOR 蛋白表達下降及AMPK 表達的增加,提出mTOR信號通路與AMPK信號通路的協(xié)同作用,是肺癌[54]治療的潛在理論支持。田艷等[55]驗證了AMPK/mTOR信號通路的抑癌機制,補充說明AMPK/mTOR信號通過影響癌細胞增殖細胞核抗原(Ki-67)基質金屬蛋白酶(MMP9)和生長因子(VEGF,IGF-1)等,達到潛在抑制腫瘤生長的目的。

2.5 其他作用機制

此外,近年來的機制研究又有了些新發(fā)現(xiàn),例如Olson等[56]指出,腸道微生物群對小鼠和海馬區(qū)GABA和谷氨酸起調節(jié)作用,抑制興奮性神經遞質,介導了生酮飲食的抗癲癇作用。Boison[57]則提出一種新的飲食表觀遺傳機制,認為生酮飲食療法也會影響DNA甲基化過程,結合多種經典機制為癲癇的治療提供潛在益處。

表3 已報道的生酮飲食潛在應用機理Table 3 Reported potential application mechanism of KD

3 生酮飲食的安全性

生酮飲食作為一種非藥物性的替代性飲食療法應用于各類疾病的預防與改善中,應用安全性一直是不容忽視的焦點話題[58]。長期內科藥物治療往往不可避免地引發(fā)諸多不良反應,而外科治療也可能會損害機體,生酮飲食相對而言較為安全。事實上它被認為是一種治療兒童難治性癲癇安全有效的治療方法,應用歷史悠久且療效顯著[59]。甚至對于無法通過腸道吸收營養(yǎng)的患者,生酮腸外營養(yǎng)療法也被證明是一種相對安全的方法,它通過短期持續(xù)的飲食干預來控制癲癇發(fā)作[60]。Mobbs等[32]發(fā)現(xiàn),生酮飲食在有效控制糖尿病患者血糖的同時,未出現(xiàn)酮癥等不良反應,而且依從性較好。一項針對20例肥胖患者為期4個月的生酮飲食干預發(fā)現(xiàn),患者體重減輕的同時,血糖、血pH、陰離子間隙等指標均未見統(tǒng)計學改變,從酸堿平衡的角度來看,生酮飲食是治療肥胖癥的一種安全的營養(yǎng)干預手段[61]。與此同時,有學者指出了生酮飲食可能存在的弊端:短期生酮飲食會造成患兒腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、便秘等諸多不良反應[62];而對于長期的生酮飲食干預,國內有報道稱其可能影響機體的骨代謝,使得骨密度降低,導致小鼠骨質疏松[63];也有學者認為,生酮飲食可能會影響難治性癲癇患兒的生長發(fā)育[64];其他一些報道則指出生酮飲食除對減肥有益外,也可能誘發(fā)炎癥因子TNFα的表達,并參與肝脂肪變性導致血脂異常[65]。因此,實際應用中有必要權衡生酮飲食的利弊,更重要的是,在廣泛開展生酮飲食研究的同時正確規(guī)避不良反應,完善相關的醫(yī)療監(jiān)督管理機制,使之更好地應用于各類慢性疾病的預防、改善及治療。

4 結語與展望

生酮飲食在治療癲癇疾病方面的應用較為成熟,相關研究在國內外不同年齡段的不同個體中開展,也在改善糖尿病、肥胖癥等慢性疾病的研究取得突破,此外,也參與到了腫瘤、癌癥等疾病的輔助治療中,也有學者開始探究生酮飲食對健康人群的積極作用,研究領域在不斷拓展;與此同時,生酮飲食在慢性疾病中的應用局限性也需要被不斷突破,提高耐受性和依從性是生酮飲食被廣泛接受和應用的前提?；谒姆N常見的生酮飲食,開發(fā)出更易耐受和療效更佳的生酮飲食療法是重要的研究方向,結合治療期間的觀察、護理和監(jiān)督來排除飲食干預的不良反應是提高生酮飲食療效的正確選擇;諸如KD-運動療法(治療肥胖癥)、KD-放療療法(治療癌癥)等聯(lián)合療法的開發(fā),在擴大生酮飲食應用范圍的同時,也提高了其對慢性疾病的預防和控制效果,因此拓展新的生酮飲食聯(lián)合療法是有待繼續(xù)探索和應用的潛在方向。