二肽基肽酶—4抑制劑治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的臨床效果

方啟金 張煜 陳梅蓮

[摘要]目的 探討二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑治療2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的臨床效果。方法 選取2017年1月～2018年6月東莞市厚街醫(yī)院收治的120例T2DM合并NAFLD患者作為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組各60例。對(duì)照組患者予二甲雙胍加安慰劑治療，觀察組患者在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用DPP-4抑制劑沙格列汀。比較兩組患者治療前及治療3個(gè)月后的血糖指標(biāo)[空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）]、血脂指標(biāo)[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]、肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）]、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）水平，并統(tǒng)計(jì)兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 兩組患者治療前及治療后的血糖指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后的FBG、2 h PG及HbA1c水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療前的血脂指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后的TC、TG、LDL-C水平均低于治療前，HDL-C水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療后的TC、TG、LDL-C水平均低于對(duì)照組，HDL-C水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療前的肝功能指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后的AST、ALT、GGT水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療后的AST、ALT、GGT水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療前的血清中FGF21水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后的血清中FGF21水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療后的血清中FGF21水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 DPP-4抑制劑對(duì)T2DM合并NAFLD患者血脂的改善效果更好，能夠顯著降低患者血清中FGF21水平，避免患者肝功能損傷。

[關(guān)鍵詞]二肽基肽酶-4抑制劑；2型糖尿??；非酒精性脂肪肝；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21

[中圖分類號(hào)] R587.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）5（b）-0045-05

Clinical effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus complicated with non-alcoholic fatty liver disease

FANG Qi-jin1 ZHANG Yu2 CHEN Mei-lian3 DENG Li2 ZHOU Shan-cun2 WANG Shao-bo2

1. Community Health Service Center of Houjie Town in Dongguan City， Guangdong Province， Dongguan 523900， China； 2. Department of Endocrinology， Houjie Hospital of Dongguan， Guangdong Province， Dongguan 523900， China； 3. Department of Laboratory， Houjie Hospital of Dongguan， Guangdong Province， Dongguan 523900， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of dipeptidyl peptidase-4 （DPP-4） inhibitor in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Methods From January 2017 to June 2018， 120 patients with T2DM complicated with NAFLD in Houjie Hospital of Dongguan were selected as objects and randomly divided into the control group and the observation group， 60 cases in each group. The control group was treated with Metformin plus placebo， and the observation group was treated with DPP-4 inhibitor Saxagliptin on the basis of Metformin. The levels of blood glucose indicators （fasting blood glucose [FBG]， postprandial 2 h blood glucose [2 h PG]， glycosylated hemoglobin [HbA1c]）， blood lipid indicators （total cholesterol [TC]， triglyceride [TG]， high-density lipoprotein cholesterol [HDL-C]， low-density lipoprotein cholesterol [LDL-C]）， liver function indicators （alanine aminotransferase [ALT]， aspartate aminotransferase [AST]， glutamyl transpeptidase [GGT]）， fibroblast growth factor 21 （FGF21） were compared between the two groups before treatment and after 3 months of treatment， and the incidence of adverse reactions in the two groups of patients was counted. Results There were no significant differences in the blood glucose levels between the two groups before treatment and after treatment （P>0.05）. The levels of FBG， 2 h PG and HbA1c in the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the levels of blood lipid indicators between the two groups before treatment （P>0.05）. The levels of TC， TG and LDL-C in the two groups after treatment were lower than those before treatment， the HDL-C level was higher than that before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of TC， TG and LDL-C in the observation group after treatment were lower than those in the control group， the HDL-C level was higher than that in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the levels of liver function indicators between the two groups before treatment （P>0.05）. The levels of AST， ALT and GGT in the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of AST， ALT and GGT in the observation group after treatment were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in serum FGF21 level between the two groups before treatment （P>0.05）. The serum level of FGF21 in the two groups after treatment was significantly lower than that before treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The serum level of FGF21 in the observation group after treatment was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence rate of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion DPP-4 inhibitor has better effect on improving blood lipid in T2DM patients with NAFLD， which can significantly reduce the level of serum FGF21 and avoid liver function damage.

[Key Words] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor； Type 2 diabetes mellitus； Non-alcoholic fatty liver disease； Fibroblast growth factor 21

近年來(lái)，伴隨著人口老齡化及飲食結(jié)構(gòu)的改變，糖尿病的發(fā)病率逐年增高，其中2型糖尿?。═2DM）占糖尿病總?cè)藬?shù)的90%以上，主要特點(diǎn)表現(xiàn)為胰島β細(xì)胞功能降低及胰島素抵抗。脂肪肝主要分為酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝（NAFLD），其中NAFLD發(fā)病原因多種多樣，如不及時(shí)治療易引發(fā)高脂血癥、肝硬化等多種并發(fā)癥[1]。有研究表明，NAFLD的發(fā)生與遺傳及胰島素抵抗密切相關(guān)，臨床上，T2DM患者40%以上均伴發(fā)NAFLD[2]，T2DM合并NAFLD尚無(wú)廣泛認(rèn)可的治療方式[3]。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑是一種新型口服降糖藥，目前已上市品種包括阿格列汀、利格利汀、沙格列汀、西格列汀和維格列汀[4-5]。人體內(nèi)具有多種內(nèi)源性代謝調(diào)節(jié)因子，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）作為其中的重要一員，近年來(lái)，有研究表明FGF21與人體血糖血脂代謝功能密切相關(guān)[6-8]，血清FGF21值已成為NAFLD的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一。NAFLD患者血清中含有較高濃度的DPP-4。因此本研究在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用DPP-4抑制劑沙格列汀，探討DPP-4抑制劑治療T2DM合并NAFLD患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年1月～2018年6月東莞市厚街醫(yī)院收治并確診的120例T2DM合并NAFLD患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合世界衛(wèi)生組織1999年頒布的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.0%；②患者均伴有不同程度的脂肪肝，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)《非酒精性脂肪性肝病診療指南》（2010年修訂版）中NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊類型糖尿病者或糖尿病急性并發(fā)癥；②病毒性、藥物性及自身免疫性肝炎患者或酒精性脂肪肝；③遺傳性、感染性疾??；④嚴(yán)重器質(zhì)性病變或惡性腫瘤；⑤二甲雙胍或沙格列汀禁忌證。將其隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組各60例。對(duì)照組中，男32例，女28例；年齡33～70歲，平均（45.90±6.30）歲。觀察組中，男37例，女23例；年齡35～73歲，平均（47.10±8.50）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知曉此項(xiàng)研究，自愿參加并簽署知情同意書。

1.2方法

兩組患者均予飲食指導(dǎo)、適量運(yùn)動(dòng)等常規(guī)治療措施幫助控制血糖。觀察組患者口服二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370），0.5 g/次，2～3次/d，同時(shí)聯(lián)用沙格列汀片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20110029）治療，給藥劑量為5 mg/次，1次/d。對(duì)照組患者予二甲雙胍治療，劑量同觀察組，另外聯(lián)合使用安慰劑，安慰劑藥物外觀及給藥劑量同沙格列汀片。兩種患者均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

兩組患者分別于治療前及治療3個(gè)月后測(cè)定血糖、血脂、肝功能指標(biāo)及血清中FGF21水平，觀察并記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。血糖指標(biāo)包括FBG、餐后2 h血糖（2 h PG）、HbA1c；血脂指標(biāo)包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）；肝功能指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）。不良反應(yīng)具體包括低血糖，惡心、嘔吐等胃腸道癥狀及患者自述的其他不適癥狀。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后血糖指標(biāo)水平的比較

兩組患者治療前及治療后的血糖指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后的FBG、2 h PG及HbAlc水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者治療前后血脂指標(biāo)水平的比較

兩組患者治療前的血脂指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后的TC、TG、LDL-C水平均低于治療前，HDL-C水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療后的TC、TG、LDL-C水平均低于對(duì)照組，HDL-C水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)水平的比較

兩組患者治療前的肝功能指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后的AST、ALT、GGT水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療后的AST、ALT、GGT水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.4兩組患者治療前后血清中FGF21水平的比較

兩組患者治療前的血清中FGF21水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后的血清中FGF21水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療后的血清中FGF21水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

2.5兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組中，2例患者出現(xiàn)腹脹、惡心等胃腸道癥狀；對(duì)照組中，1例患者出現(xiàn)低血糖，1例患者自述上腹不適。兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高，生活方式的改變，糖尿病及NAFLD等慢性疾病患者逐年增多，嚴(yán)重影響國(guó)民整體健康水平[6-7]。糖尿病及NAFLD的致病因素多種多樣，其具體的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前還未能研究清楚[8]。但可以肯定的是，NAFLD與T2DM關(guān)系密切，NAFLD是代謝綜合征（MS）在肝臟的表現(xiàn)，不同于MS其他病癥，NAFLD是T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可進(jìn)一步加重胰島素抵抗，導(dǎo)致T2DM的發(fā)生[9]。從作用機(jī)制來(lái)說(shuō)，胰島素抵抗是糖尿病及NAFLD的共同特征。因此，改善胰島素抵抗是T2DM合并NAFLD最為重要的治療措施之一[10]。有研究顯示，脂肪細(xì)胞因子是參與人體血糖血脂調(diào)節(jié)的重要樞紐，除已被廣泛認(rèn)可的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、脂聯(lián)素外，F(xiàn)GF21也是其中的重要一員[11]。一般來(lái)說(shuō)，F(xiàn)GF21在肝臟細(xì)胞和脂肪組織中表達(dá)最為豐富，參與多種代謝途徑，對(duì)于血糖血脂代謝尤為關(guān)鍵[12-14]。因此，臨床上通?？梢酝ㄟ^(guò)檢測(cè)血清中FGF21水平來(lái)評(píng)價(jià)患者糖脂代謝能力，進(jìn)而評(píng)估其胰島素抵抗情況。

目前對(duì)于T2DM合并NAFLD患者，多采用生活方式干預(yù)作為基礎(chǔ)治療措施，即控制飲食、鍛煉身體、調(diào)整作息等。目前臨床中，二甲雙胍是T2DM合并NAFLD最常使用的一線治療藥物，DPP-4抑制劑通常作為二線輔助藥物使用[15-16]。但現(xiàn)在也有研究表明，當(dāng)患者出現(xiàn)二甲雙胍不耐受或存在用藥禁忌證的情況下，DPP-4抑制劑也可以作為一線替代治療藥物[17-18]。

本研究結(jié)果提示，經(jīng)過(guò)治療對(duì)照組與觀察組患者血糖、血脂、肝功能及血清FGF21水平均有所改善（P<0.05）；相比于對(duì)照組，觀察組患者的血糖、血脂、肝功能及血清FGF21水平改善更加明顯（P<0.05）。在降血糖方面，觀察組與對(duì)照組作用相仿，即是否使用DPP-4抑制劑差別不大；而在降血脂、避免肝臟損傷及降低血清中FGF21水平方面，二甲雙胍與DPP-4抑制劑聯(lián)合使用效果明顯更優(yōu)。本研究結(jié)果與魏重操等[19]的Meta分析結(jié)果具有一致性。本研究中，兩組部分患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，但不良反應(yīng)癥狀均較為輕微，數(shù)小時(shí)內(nèi)自行緩解，不影響后續(xù)治療，提示二甲雙胍及DPP-4抑制劑沙格列汀安全性較高。

綜上所述，DPP-4抑制劑能夠顯著降低T2DM合并NAFLD患者血清中FGF21水平，有效改善患者的糖脂代謝情況，保護(hù)患者肝臟功能。對(duì)于糖尿病合并NAFLD患者，可以在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上給予DPP-4抑制劑聯(lián)合治療，效果顯著。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Neuschwander BA.Non-alcoholic fatty liver disease[J].BMC Med，2017，15（1）：45-51.

[2]Tovo CV，F(xiàn)ernandes SA，Buss C，et al.Sarcopenia and nonalcoholic fatty liver disease：is there a relationship？A systematic review[J].World J Hepatol，2017，9（6）：326-332.

[3]葉俊釗，鐘碧慧.非酒精性脂肪性肝病合并糖尿病的治療[J].中華糖尿病雜志，2016，8（9）：520-524.

[4]卡西夫·穆尼爾，伊麗莎白·拉莫斯，李艷嬌.DPP-4抑制劑類藥物在2型糖尿病管理中的應(yīng)用比較與選擇[J].藥品評(píng)價(jià)，2018，15（13）：8-10.

[5]陳文文，黨和勤，耿濤，等.新型降糖藥DPP-4抑制劑研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2016，36（6）：511-517.

[6]Vonghia L，Magrone T，Verrijken A，et al.Peripheral and hepatic vein cytokine levels in correlation with non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）-related metabolic，histological，and haemodynamic features[J].PLoS One，2015，10（11）：e0143380.

[7]王穎崢，路敏，周穎，等.沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病有效性和安全性的meta分析[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2012，14（5）：277-281.

[8]安建中，洪蕾，喬世剛，等.二肽基肽酶4抑制劑和鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑聯(lián)合治療2型糖尿病的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].藥學(xué)與臨床研究，2018，26（2）：111-114.

[9]王成劍，黃榮曦，姜英松，等.DPP-4抑制劑沙格列汀對(duì)糖尿病非酒精性脂肪肝的作用研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2017，46（11）：1490-1494.

[10]張喜婷，胡玲，王寧，等.2型糖尿病并發(fā)非酒精性脂肪肝的危險(xiǎn)因素及其與糖尿病大血管病變的相關(guān)性研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2012，15（12）：1332-1334.

[11]龐鵬宇，任小寧，王沁易，等.2型糖尿病伴脂肪肝患者血漿FGF21水平與肥胖、脂代謝及胰島素抵抗的相關(guān)性[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16（27）：5340-5342.

[12]王淑琴，王建勇，陳永謙，等.2型糖尿病并脂肪肝患者血漿 FGF21 水平測(cè)定及臨床意義探討[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，34（14）：2036-2037.

[13]Kolumam G，Chen MZ，Tong R，et al.Sustained brown fat stimulation and insulin sensitization by a humanized bispecific antibody agonist for fibroblast growth factor receptor 1/βKlotho complex[J].EbioMedicine，2015，2（7）：730-743.

[14]Yasuda-Yamahara M，Kume S，Yamahara K，et al.Lamp-2 deficiency prevents high-fat diet-induced obese diabetes via enhancing energy expenditure[J].Biochem Biophys Res Commun，2015，465（2）：249-255.

[15]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).基于胰高血糖素樣肽1降糖藥物的臨床應(yīng)用共識(shí)[J].中華糖尿病雜志，2014，6（1）：14-20.

[16]Wu D，Li L，Liu C.Efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and metformin as initial combination therapy and asmonotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus：a meta-analysis[J].Diabetes Obes Metab，2014，16（1）：30-37.

[17]謝婧，紀(jì)立偉，朱曉虹，等.DPP-4抑制劑與GLP-1受體激動(dòng)劑比較治療2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2016，51（18）：1600-1607.

[18]徐文彤.DPP-4抑制劑類降糖藥在2型糖尿病患者中應(yīng)用的臨床藥學(xué)評(píng)價(jià)[J].河北醫(yī)藥，2017，39（22）：3496-3498.

[19]魏重操，劉娜，澹臺(tái)新興，等.DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的療效和安全性的Meta分析[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2018，27（10）：1131-1138.

（收稿日期：2018-11-12 本文編輯：任秀蘭）