聯(lián)合在線血液透析濾過和血液透析對維持性血液透析患者腎性貧血的影響

鄧英輝，李銀平，吳雷云，劉華

腎性貧血是維持性血液透析(hemodialysis，HD)患者常見的并發(fā)癥之一，相較于常規(guī)血液透析，血液透析濾過(hemodiafiltration，HDF)可以提供更好的溶質(zhì)清除效果，其對血液透析患者腎性貧血的影響也受到持續(xù)關(guān)注和探討，但目前的觀察結(jié)果并不一致。部分研究顯示，HDF可以減少血液透析患者促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)的用量，提高血紅蛋白水平[1-2]。但也有研究未能發(fā)現(xiàn)HDF對腎性貧血具有改善作用[3-4]。本研究意在觀察聯(lián)合應(yīng)用在線血液透析濾過(on-line HDF)和血液透析治療對維持性血液透析透析患者腎性貧血的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年8月—2019年2月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院腎內(nèi)科行維持性血液治療的腎性貧血患者為觀察對象。采用隨機數(shù)字表法分為血液透析治療組(HD組)和聯(lián)合on-line血液透析濾過和血液透析治療組(HDF組)。初始符合入組條件的患者67例進入觀察，中途退出9例(治療費用原因3例，資料收集不完整4例，腎移植1例，轉(zhuǎn)院1例)，最終完成觀察58例患者，其中HD組30例，HDF組28例。HD組男14例，女16例，年齡37～79(60.97±10.92)歲；透析齡22～124(54.27±25.06)月；慢性腎衰竭原發(fā)病因：原發(fā)性腎小球疾病6例，糖尿病腎病11例，高血壓腎損害5例，成人型多囊腎1例，間質(zhì)性腎炎2例，原發(fā)病不明5例。HDF組男13例，女15例，年齡24～75(57.86±12.39)歲；透析齡31～133(57.71±25.60)月；慢性腎衰竭原發(fā)病因：原發(fā)性腎小球疾病9例，糖尿病腎病9例，高血壓腎損害4例，成人型多囊腎2例，梗阻性腎病1例，原發(fā)病不明3例。所有患者均合并腎性貧血并接受鐵劑和促紅細胞生成素治療。2組患者在性別、年齡、透析齡、原發(fā)疾病構(gòu)成等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，全部患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)入選標準：維持性血液透析治療1年以上，病情穩(wěn)定；合并腎性貧血；依從性好，能積極配合治療及觀察。(2)排除標準：病情不穩(wěn)定，預(yù)期壽命短；合并腫瘤、外傷、活動性出血、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、急慢性感染等嚴重影響貧血的疾病；不能耐受或不愿接受在線血液透析濾過治療。

1.3 治療方法 HD組每周行常規(guī)血液透析治療3次。常規(guī)血液透析治療采用費森尤斯4008S血液透析機，東麗B1-1.8H型中空纖維透析器(PMMA膜，膜面積1.8 m2，超濾系數(shù)16.0 ml·h-1·mmHg-1)。透析液流量500 ml/min，血液流量250～280 ml/min，普通肝素鈉抗凝。HDF組每周行on-line HDF 1次和常規(guī)血液透析治療2次。on-line HDF采用費森尤斯5008S血濾機，費森尤斯HF80S中空纖維血濾器(PS膜，膜面積1.8 m2，超濾系數(shù)55.0 ml·h-1·mmHg-1)。HDF采用后稀釋方式，超濾量>20 L/次。透析液流量500 ml/min，血液流量250～280 ml/min，普通肝素鈉抗凝。HD和on-line HDF均采用碳酸氫鹽透析液。HD用透析液由濃縮液加透析用水按比例配置而成。on-line HDF用透析液由血濾機在線生成。二者成分及電解質(zhì)濃度相同。采用雙級反滲水處理系統(tǒng)制備超純透析用水，透析液監(jiān)測達到超純透析液標準：細菌含量<0.1 cfu/ml，內(nèi)毒素濃度<0.03 EU/ml。2組患者均每周行血液凈化治療3次，每次治療時間4.0 h，持續(xù)6個月，治療處方保持穩(wěn)定。

在觀察開始時，所有患者均正在接受琥珀酸亞鐵(400～600 mg/d)口服及促紅細胞生成素(沈陽三生制藥責(zé)任有限公司生產(chǎn))透析后靜脈注射治療。鐵劑和EPO劑量的調(diào)整及腎性貧血的靶目標值遵循“腎性貧血診斷與治療中國專家共識”進行[5]。

1.4 觀察指標與方法 (1)貧血指標：血紅蛋白(Hb)、紅細胞壓積(Hct)、血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TSAT)；(2)腎功能指標：血肌酐(SCr)、尿素(Urea)；計算尿素清除指數(shù)(Kt/V值)以檢測單次血液透析治療效果；Kt/V值計算采用Daugirdas自然對數(shù)公式，觀察期間HDF組Kt/V值取on-line HDF治療時數(shù)值。(3)EPO：以促紅細胞生成素抵抗指數(shù)(erythropoietin resistance index，ERI)反映EPO用量，ERI=每周EPO用量/透析后體質(zhì)量/血紅蛋白(U/kg/Hb)。以β2-微球蛋白(beta2-microglobulin，β2-MG)反映血液中大分子毒素水平。以C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)反映體內(nèi)微炎性反應(yīng)狀態(tài)。以血清白蛋白(Alb)反映患者營養(yǎng)狀況。Hb、Hct、Alb、SCr、Urea、SF等指標由全自動血液分析儀測定，CRP檢測采用免疫比濁法，鐵蛋白檢測采用免疫發(fā)光法，采用亞鐵嗪顯色法測定總鐵結(jié)合力(TIBC)，由公式(血清鐵/TIBC×100%)計算轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度。所有血液檢測指標均為醫(yī)院臨床常用化驗指標并具有良好質(zhì)控，由護士按操作常規(guī)于患者透析治療前空腹抽血樣送檢。指標的檢測由醫(yī)院中心化驗室完成并出具正式報告。比較患者在治療前及治療3、6個月時上述指標的變化。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者貧血指標比較 治療前2組Hb、Hct、SF和TSAT水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后HD組無明顯變化(P>0.05)，HDF組Hb、Hct水平則較治療前均升高(P<0.01)，且高于同期HD組水平(P<0.01)，見表1。

2.2 2組患者腎功能、β2-MG、CRP、Alb、Kt/V指標的比較 治療前2組間各監(jiān)測指標未見明顯差異(P>0.05)。與治療前比較，HD組在整個觀察期間各指標均未見明顯變化(P>0.05)。HDF組在治療3個月和6個月時血清β2-MG、CRP水平均下降(P<0.01)，血清白蛋白水平、Kt/V值升高(P<0.01)；且與HD組同期比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。2組治療后SCr、Urea始終無變化(P>0.05)，見表2。

2.3 2組患者ERI比較 治療前2組患者ERI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后HD組無明顯變化(P>0.05)，HDF組明顯低(P<0.01)、且較HD組同期下降(P<0.05)，見表3。

3 討 論

血液透析濾過(HDF)利用了透析和濾過(對流)兩種溶質(zhì)清除方式，增加了對透析患者血液中溶質(zhì)的清除，明顯提高了對中大分子溶質(zhì)的清除。與非在線HDF相比，由于on-line HDF透析液和置換液是由血濾機在線生成，進一步提高了治療用液的安全性和生物相容性，提高了治療效果，成為HDF的主流治療方式。理論上HDF增加了對溶質(zhì)的清除，可以起到改善患者預(yù)后的作用，然而目前的臨床研究結(jié)論并未取得一致，其對維持性血液透析患者長期預(yù)后的影響尚存爭議[6-8]。HDF對血液透析患者腎性貧血的影響也在探討之中[3-4]。自20世紀80年代臨床應(yīng)用以來，多個研究發(fā)現(xiàn)HDF有助于提高患者對促紅細胞生成素的反應(yīng)性，減少促紅細胞生成素用量，提高血紅蛋白水平[1-2,9-10]；但也有觀察未能發(fā)現(xiàn)HDF可以起到改善腎性貧血的作用[3,4,11]。

表1 2組患者Hb、Hct、SF、TSAT變化比較

表2 2組患者SCr、Urea、β2-MG、CRP、Alb、Kt/V變化比較

表3 2組患者ERI值變化比較

本研究觀察顯示：與單純常規(guī)血液透析治療比較，聯(lián)合應(yīng)用on-line HDF和常規(guī)血液透析的方式提高了對患者體內(nèi)溶質(zhì)的清除、尤其是提高了對中大分子溶質(zhì)的清除，有利于患者機體微炎性狀態(tài)的減輕、營養(yǎng)狀態(tài)的改善和貧血的糾正。聯(lián)合其他學(xué)者的研究，分析HDF有助于改善腎性貧血的機制可能包括以下方面：(1)HDF增加了對溶質(zhì)的清除效果。由于使用了高通透性的濾器，并增大了對流方式清除溶質(zhì)的力度，HDF可以顯著提高溶質(zhì)的清除效果，尤其重要的是明顯增加了對中大分子溶質(zhì)的清除，也增加了對炎性因子或炎性介質(zhì)的清除[12-13]。(2)HDF減輕了機體微炎性狀態(tài)。一方面，對流傳質(zhì)方式增加了對炎性因子或炎性介質(zhì)的清除。另一方面，一些改良因素也減弱了對機體的炎性刺激，這些改良因素包括具有良好生物相容性的濾器和管路、超純透析液、透析液中毒素水平的進一步降低、患者營養(yǎng)狀況的改善等[14]。隨著透析膜技術(shù)的改進，普通透析器也大多采用了生物相容性好的合成膜，這也減少了普通透析治療對機體微炎性刺激；但由于其所用的透析器通透性較低，且以透析為主要的溶質(zhì)清除方式，對中大分子溶質(zhì)的清除效果較差。目前普遍認為，尿毒癥血液透析患者的各種并發(fā)癥和不適癥狀主要與體內(nèi)中大分子毒素的蓄積有關(guān)，這也是HDF治療的優(yōu)勢所在。HDF提高了對溶質(zhì)的清除及改善了患者的微炎性狀態(tài)，從而降低了體內(nèi)抑制紅細胞生成的毒素水平、減少了紅細胞破壞、延長了紅細胞壽命、增加了機體對鐵劑的吸收利用和對EPO的反應(yīng)性，改善了血管內(nèi)皮細胞功能，有利于腎性貧血的糾正[12-14]。

腎性貧血的病理機制是復(fù)雜的，涉及到多方面的因素。HDF改善透析患者預(yù)后和貧血的機制主要與其對中大分子溶質(zhì)的清除有關(guān)。部分研究未能發(fā)現(xiàn)HDF具有改善患者預(yù)后及腎性貧血的作用，其原因也是多方面的，部分原因可能與HDF的治療頻率和治療劑量有關(guān)。在溶質(zhì)清除方面，HDF作用的體現(xiàn)可能主要與體內(nèi)蓄積的中大分子毒素水平的持續(xù)下降有關(guān)，而不是主要決定于單次透析的溶質(zhì)清除率。以β2-MG為例，單次HDF可以使血清β2-MG水平下降30%～50%，但透析患者體內(nèi)β2-MG水平升高是一個長期積累的過程，維持性血液透析時間越長，血液中的β2-MG水平越高。即使接受HDF治療，許多患者血清β2-MG水平仍然高出正常值10倍或更高。如果不能將體內(nèi)血清β2-MG濃度降低至一定水平，HDF對透析患者預(yù)后和貧血影響可能很難被觀察到。國外研究顯示，在后稀釋方式的HDF治療中，當濾過量達到20～23 L以上時，其對患者預(yù)后和貧血的改善作用才會明顯顯現(xiàn)[1,15-16]。筆者此前曾采用每2周行HDF治療1次的方案，臨床效果并不突出，將HDF治療的頻次和單次超濾量適當增加后，其改善腎性貧血的效果開始顯現(xiàn)，且隨著治療時間延長、血清β2-MG水平持續(xù)下降，HDF改善貧血的作用愈加穩(wěn)定。本研究甚至觀察到了數(shù)例持續(xù)6個月甚至更長時間不需要促紅細胞生成素治療且血紅蛋白水平保持達標的患者。這也說明，需給予患者較高的HDF單次治療劑量和治療頻率，并持續(xù)較長時間，使患者血清中大分子毒素水平降低到一定程度時，才可以觀察到明確治療效果。但目前并不清楚HDF治療的合適劑量和頻率。另一方面，雖然目前臨床研究多以β2-MG作為中大分子毒素的代表，但患者體內(nèi)尚存在多種其他中大分子物質(zhì)，這些物質(zhì)對機體的影響和作用各不相同，甚至是完全相反的。這也決定了HDF的臨床效果觀察和評價的復(fù)雜性，進一步明確HDF對患者的影響尚需長期耐心細致的觀察。

綜上所述，聯(lián)合on-line HDF和HD治療可以增加血液透析患者中大分子的清除，改善營養(yǎng)狀態(tài)，減輕機體炎性狀態(tài)，有利于腎性貧血的糾正。HDF的效果與其治療劑量和頻率有關(guān)，但HDF治療的合適劑量和頻率尚需探討。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

鄧英輝：設(shè)計研究方案，監(jiān)督并參與課題實施，文獻檢索，論文撰寫；李銀平：實施研究過程，收集整理資料和數(shù)據(jù)；吳雷云：數(shù)據(jù)分析；劉華：提出研究方向，設(shè)計研究方案，參與論文撰寫，論文終審