前列地爾聯(lián)合利拉魯肽對(duì)T2DM患者腎功能、血管功能及血脂代謝水平的影響

王露，韓梅，白樺，孫敬茹，孫雯雯，錢雪弟

隨著社會(huì)發(fā)展以及人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)病率不斷上升，可引起糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變、周圍血管病變、糖尿病足等多種并發(fā)癥，導(dǎo)致患者生存質(zhì)量顯著下降，嚴(yán)重者可危及生命[1]。T2DM發(fā)病的病理機(jī)制包括胰島素抵抗以及胰島β細(xì)胞的功能減退[2]，目前臨床治療以生活干預(yù)、藥物治療以及胰島素治療為主，多數(shù)患者的血糖能夠得到有效控制，但傳統(tǒng)治療方案尚無法有效改善β細(xì)胞的功能，因此，患者血糖控制不平穩(wěn)，常需反復(fù)住院調(diào)整用藥。利拉魯肽是一種新型胰島素促泌劑，對(duì)于血糖的控制具有較好的療效，同時(shí)可以有效改善胰島細(xì)胞功能。前列地爾具有抗炎、抗氧化的作用，有研究顯示，該藥物在T2DM及其并發(fā)癥的治療中具有較好的臨床效果[3]。因此，關(guān)于前列地爾聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病的效果值得探究。Vaspin是一種脂肪因子，參與糖脂代謝，研究表明，其與T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系十分密切[4]。內(nèi)抑素(ENS)是一種血管生長(zhǎng)抑制因子，在糖尿病患者微血管病變中具有較為顯著的變化[5]，Vaspin與ENS可以作為糖尿病病情監(jiān)測(cè)的可靠指標(biāo)。本研究對(duì)前列地爾聯(lián)合利拉魯肽治療糖尿病的效果及對(duì)血清Vaspin、ENS的影響進(jìn)行觀察與分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年12月—2018年6月遼寧省金秋醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科收治的2型糖尿病患者96例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=48)和觀察組(n=48)。觀察組：男26例，女22例，年齡35～74(56.67±10.97)歲；BMI(28.85±1.33)kg/m2；糖尿病病程2～24(11.61±4.20)年；糖化血紅蛋白(HbA1C)8%～10.1%[(9.45±1.39)%]；基礎(chǔ)疾?。汗谛牟?9例，高血壓24例。對(duì)照組：男28例，女20例，年齡33～70(57.29±10.07)歲；BMI(29.19±1.23)kg/m2；糖尿病病程3～23(11.08±2.13)年，HbA1C8.1%～10.2%[(9.16±1.20)%]；基礎(chǔ)疾?。汗谛牟?6例，高血壓25例。2組患者性別、年齡、BMI、病程等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者/家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①病情符合“中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)”中T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②通過飲食控制后，血糖仍不達(dá)標(biāo)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重的心、腎、肺、腦等重要臟器的功能不全；②存在糖尿病急性并發(fā)癥；③對(duì)本研究涉及的相關(guān)藥物過敏；④近3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用腎毒性藥物。

1.3 治療方法 2組患者均予以飲食指導(dǎo)、適當(dāng)鍛煉，并分別于每天早餐前1 h使用利拉魯肽(諾和諾德)0.6 mg皮下注射，1周后加量至1.2 mg，持續(xù)治療8周。觀察組再加用前列地爾注射液(北京泰德制藥有限公司)10 μg+ 0.9%氯化鈉溶液20 ml靜脈注射，1次/d，連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 血糖、血脂及腎功能測(cè)定：所有患者在治療前及治療8周后，禁食12 h空腹采集肘靜脈血5 ml，離心獲得血清置于-80℃保存待測(cè)。(1)血糖：采用瑞士羅氏Cobas C702全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者空腹血糖(FPG)、餐后2小時(shí)血糖(2 h PG)，采用美國(guó)SIEMENS ADVIA Centaur XP 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)空腹C肽及餐后2 h C肽，以日本ADAMS Alc全自動(dòng)血紅蛋白分析儀檢測(cè)HbA1c。(2)血脂：采用瑞士羅氏Cobas C702全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)。(3)腎功能：采用瑞士羅氏Cobas C702全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血尿素氮(BUN)和血肌酐(SCr)，另留取24 h 尿液，采用ELISA 法檢測(cè)尿總蛋白。

1.4.2 血清Vaspin及ENS測(cè)定：使用ELISA法檢測(cè)血清Vaspin及ENS濃度水平，試劑盒分別購(gòu)自廣州金邊生物科技有限公司及上海雅吉生物科技有限公司。

1.4.3 雙下肢血管功能檢查：治療前后，使用飛利浦EPIQ7型彩色超聲評(píng)估患者雙下肢血管功能：血管內(nèi)膜中層厚度(IMT)、收縮期血管峰值血流速度(PSV)、狹窄近端直徑(C)、狹窄處直徑(A)，根據(jù)ECST法計(jì)算直徑狹窄率[(C-A)/C]×100%[7]。

1.4.4 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：統(tǒng)計(jì)治療過程中患者低血糖、消化道反應(yīng)、肝腎功能異常等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者血糖、血脂及腎功能比較 治療后，2組患者FPG、2 h PG、HbA1C、TC、TG、BUN、SCr及24 h尿蛋白較治療前均有所下降，且觀察組下降程度均大于對(duì)照組(P<0.01)；2組患者空腹C肽、餐后2 h C肽較治療前均有所升高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.01)，見表1。

2.2 2組患者血清Vaspin及ENS水平比較 治療后，2組患者血清Vaspin及ENS均較治療前升高，且觀察組均高于對(duì)照組(P<0.01)，見表2。

2.3 2組患者血管功能比較 治療后，2組患者IMT、PSV、狹窄率均低于治療前，觀察組各指標(biāo)變化幅度大于對(duì)照組(P均<0.01)，見表3。

2.4 不良反應(yīng) 治療過程中，觀察組患者靜脈滴注出現(xiàn)局部疼痛2例，通過調(diào)整給藥后疼痛基本消失，2組患者均未出現(xiàn)低血糖及消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)。

3 討 論

T2DM是臨床最常見的一種慢性疾病，其主要的發(fā)病機(jī)制包括胰島素抵抗及胰島細(xì)胞功能異常，引起以血糖升高為首要表現(xiàn)，進(jìn)一步導(dǎo)致一系列并發(fā)癥的臨床綜合征[8-10]。隨著生活習(xí)慣的改變，T2DM發(fā)病率逐年升高，調(diào)查顯示我國(guó)發(fā)病率高達(dá)10.4%[11-12]，T2DM的治療成為研究的熱點(diǎn)。T2DM傳統(tǒng)的藥物治療包括雙胍類、胰島素增敏劑及胰島素促泌劑，但傳統(tǒng)藥物往往伴隨著一系列的不良反應(yīng)，因此如何提高降糖效果、降低不良反應(yīng)成為目前T2DM研究的主要方向。

近來有研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物可作為新型降糖藥物治療T2DM[13]，利拉魯肽是其中最具有代表性的藥物，目前臨床用于已使用二甲雙胍等藥物降糖而血糖仍不達(dá)標(biāo)的患者，該藥物可通過激活GLP-1受體，刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，降低胰高血糖素的分泌，同時(shí)促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖并抑制胰島β細(xì)胞的凋亡，改善胰島β細(xì)胞的功能。前列地爾是一類前列腺素，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，具有擴(kuò)張血管、抗血小板聚集、保護(hù)細(xì)胞等多種作用[14]。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后FPG、2 h PG、TC、TG、HbA1C水平均較治療前下降，C肽水平均較治療前升高，且觀察組患者各項(xiàng)指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組。提示前列地爾聯(lián)合利拉魯肽治療T2DM能夠更加有效地改善血糖、血脂的代謝以及胰島β細(xì)胞的功能。究其原因，利拉魯肽通過激活GLP-1受體，提高胰島β細(xì)胞的增殖修復(fù)能力，改善胰島β細(xì)胞的功能，通過增強(qiáng)胰島β細(xì)胞對(duì)血糖的敏感性，以血糖依賴的形式促進(jìn)胰島素的分泌，此外還作用于胰島α細(xì)胞，減少胰高血糖素的分泌，從而達(dá)到控制血糖的作用[15]，還能增加飽腹感，減輕體質(zhì)量，改善脂代謝。同時(shí)，觀察組患者聯(lián)合使用前列地爾，能夠改善胰腺組織的微循環(huán)，促進(jìn)胰島β細(xì)胞的修復(fù)，從而更進(jìn)一步提高機(jī)體血糖、血脂的代謝能力。

表1 2組患者治療前后血糖、血脂及腎功能比較

表2 2組患者治療前后血清Vaspin及ENS水平比較

表3 2組患者治療前后血管功能指標(biāo)比較

糖尿病腎病是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生機(jī)制尚不完全明確，可能與高血糖導(dǎo)致的腎小球微循環(huán)障礙有關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后BUN、SCr以及24 h尿蛋白等腎功能指標(biāo)均較前下降，利拉魯肽可延緩糖尿病腎病進(jìn)展[17],且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示前列地爾聯(lián)合利拉魯肽能夠較好地改善T2DM患者的腎功能。一方面，由于觀察組患者血糖得到較好的控制，使全身的高血糖狀態(tài)得到好轉(zhuǎn)。另一方面，觀察組患者聯(lián)合使用前列地爾，可擴(kuò)張血管，改善腎小球微循環(huán)，增加腎臟血流量，降低腎小球內(nèi)壓力，從而減少尿蛋白，此外，前列地爾具有減少腎小管細(xì)胞凋亡、改善腎小管功能的作用[18]。李慶等[19]使用前列地爾治療糖尿病腎病同樣取得了類似的效果。周圍血管病變是糖尿病的另一大并發(fā)癥，其中以下肢血管病變較為多見，本研究結(jié)果顯示，2組患者下肢血管PSV、IMT及狹窄率均低于治療前，且觀察組各指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組患者。提示前列地爾聯(lián)合利拉魯肽能夠較好地改善T2DM患者下肢血管功能，此結(jié)果同樣有賴于前列地爾擴(kuò)張血管、改善循環(huán)的作用。

Vaspin是一種脂肪因子，Hida等[20]發(fā)現(xiàn)該因子有胰島素增敏作用，可作為一種保護(hù)機(jī)制，糖尿病患者Vaspin存在一定程度的表達(dá)失衡，隨著病情的加重與遷延，糖尿病患者Vaspin水平可逐漸下降。ENS是一種抑血管生長(zhǎng)因子，有研究發(fā)現(xiàn)其與糖尿病微血管病變的發(fā)生具有密切聯(lián)系[21]。因此，監(jiān)測(cè)Vaspin及ENS可作為反映T2DM患者病情及其并發(fā)癥嚴(yán)重程度的可靠指標(biāo)。本研究顯示，2組患者Vaspin及NES水平均高于治療前，且觀察組患者2項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示前列地爾聯(lián)合利拉魯肽有助于改善患者血清Vaspin和ENS的表達(dá)水平。此外，本研究過程中未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，提示前列地爾聯(lián)合利拉魯肽治療T2DM患者具有較好的安全性。

綜上所述，前列地爾聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病療效顯著，可有效控制血糖、血脂的代謝，改善胰島β細(xì)胞功能，同時(shí)有助于改善患者腎功能和血管功能，平衡Vaspin和ENS的表達(dá)，具有積極的臨床意義。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

王露：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；韓梅、白樺：提出研究思路，論文審核；孫敬茹：實(shí)施研究過程，資料搜集整理；孫雯雯、錢雪弟：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，論文修改