脂聯(lián)素、骨質(zhì)疏松與冠心病及其病變嚴(yán)重程度的關(guān)系研究

侯劍飛，羅雅月，董能斌，胡大軍

據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，2013年我國(guó)缺血性心臟病患病率超過(guò)10‰，較2003年增加了2倍多，全球范圍內(nèi)因缺血性心臟病致死人數(shù)約700萬(wàn)人/年［1-2］。冠心?。╟oronary artery disease，CAD）作為全球死亡的首位病因在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注，其早期篩查、診斷、準(zhǔn)確評(píng)估病情是開(kāi)展針對(duì)性防治的關(guān)鍵。冠狀動(dòng)脈造影可準(zhǔn)確診斷、評(píng)估CAD，但有創(chuàng)傷，因此分析CAD的危險(xiǎn)因素以及尋找無(wú)創(chuàng)、可靠的輔助診斷指標(biāo)具有重要意義。研究表明，高血壓、高脂血癥、吸煙、肥胖、糖尿病是CAD的危險(xiǎn)因素，但有20%～30% 的CAD患者無(wú)上述危險(xiǎn)因素［3-4］。脂聯(lián)素是一種脂肪細(xì)胞因子，參與機(jī)體代謝，與心血管疾病有關(guān)；骨質(zhì)疏松以骨量減少、骨結(jié)構(gòu)退化為主要病理改變，但目前關(guān)于二者與CAD及其病變嚴(yán)重程度的關(guān)系鮮有報(bào)道。本研究旨在探討脂聯(lián)素、骨質(zhì)疏松與CAD及其病變嚴(yán)重程度的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月—2017年12月就診于郴州市第一人民醫(yī)院的CAD患者95例作為病例組，均符合《美國(guó)冠心病診斷與治療指南（第2版）》［3］中的CAD診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查確診。選取同期于本院體檢中心體檢健康者100例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲；（2）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并先天性心臟瓣膜畸形、心肌病、心力衰竭（無(wú)法控制）、心瓣膜病等其他類(lèi)型心臟病或惡性腫瘤等嚴(yán)重危及生命的疾病者；（2）有活動(dòng)障礙、神經(jīng)精神異常者；（3）哺乳期及妊娠期婦女；（4）無(wú)法進(jìn)行脂聯(lián)素、骨密度檢測(cè)或近期接受激素、免疫抑制劑等影響檢測(cè)指標(biāo)者。本研究經(jīng)郴州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 一般資料收集 收集兩組受試者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、飲酒史、CAD家族史、脂聯(lián)素、骨密度以及病例組患者CAD嚴(yán)重程度。其中吸煙指數(shù)≥400年支者為有吸煙史［5］；每周至少飲酒3次，每次飲酒≤酒精度為52%白酒100 g（酒精度=酒精體積/總體積×100%），持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月者為有飲酒史。以冠狀動(dòng)脈狹窄程度（Gensini積分法［6］）、冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜粥樣斑塊比例（Sullivan積分法［7］）反映CAD嚴(yán)重程度，積分越高提示病情越重，評(píng)定過(guò)程在本院同一名心內(nèi)科高年資主任醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行。

1.3 冠狀動(dòng)脈造影檢查 病例組患者由同兩名具有副高級(jí)以上職稱(chēng)的高年資介入科醫(yī)師采用Judikin's導(dǎo)管技術(shù)［4］進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影檢查，其中左冠狀動(dòng)脈投影體位包括左、右前斜位，后前位+足位，左、右前斜位，后前位+頭位；右冠狀動(dòng)脈投影體位包括右前斜位、左前斜位，后前位+頭位。

1.4 脂聯(lián)素檢測(cè) 病例組患者于入院第2天清晨、對(duì)照組受試者于體檢當(dāng)天抽取空腹（空腹8 h以上）外周靜脈血5 ml，4 000 r/min離心10 min（離心半徑60 cm），留取上清液，置于-70 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)脂聯(lián)素水平，試劑盒由美國(guó)Linco公司提供，儀器采用Asvia Centaur XP型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（德國(guó)西門(mén)子公司生產(chǎn)），操作步驟按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。脂聯(lián)素參考范圍為1.9～17.0 ng/L，＜1.9 ng/L為偏低，＞17.0 ng/L 為偏高。

1.5 骨密度檢測(cè) 病例組患者于入院第2天、對(duì)照組受試者于體檢當(dāng)天以股骨大粗隆、Ward三角、腰椎為檢查區(qū)域，采用雙能X線吸收法經(jīng)QDR 4000 X-Ray型骨密度儀（美國(guó)HOLOGIC公司生產(chǎn)）完成。參照《原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南（2011年）》計(jì)算并評(píng)定［8］，其中T值＞-1.0、-1.0～-2.5、＜-2.5分別為骨密度正常、骨量減少、骨質(zhì)疏松。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；CAD的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）；脂聯(lián)素、骨密度與CAD患者Gensini積分、Sullivan積分的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析 兩組患者性別、年齡、飲酒史、CAD家族史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、脂聯(lián)素、骨密度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

表1 CAD影響因素的單因素分析〔n（%）〕Table 1 Univariate analysis on influencing factors of coronary heart disease

2.2 多因素分析 以CAD為因變量，單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)為自變量（變量賦值見(jiàn)表2）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，體質(zhì)指數(shù)＞28.0 kg/m2、脂聯(lián)素、骨質(zhì)疏松是CAD的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.3 相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，脂聯(lián)素與CAD患者Gensini積分、Sullivan積分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），骨密度與CAD患者Gensini積分、Sullivan積分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05，見(jiàn)表4）。脂聯(lián)素與CAD患者骨密度呈正相關(guān)（rs=0.573，P=0.024）。

表2 變量賦值Table 2 Variable assignment

表3 CAD影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of coronary heart disease

表4 脂聯(lián)素、骨密度與CAD患者Gensini積分、Sullivan積分的相關(guān)性Table 4 Correlations of adiponectin and bone mineral density with Gensini score and Sullivan score in patients with CAD

3 討論

CAD、骨質(zhì)疏松均是中老年人群常見(jiàn)病，均對(duì)老年人群的生存質(zhì)量產(chǎn)生影響，且也相互影響［9］。本研究結(jié)果顯示，骨質(zhì)疏松是CAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，骨密度與Gensini積分、Sullivan積分呈負(fù)相關(guān)，提示骨質(zhì)疏松是CAD的影響因素，且與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度有關(guān)；分析主要原因可能為以下幾點(diǎn)［10-11］：（1）因骨量隨年齡增加而減少，當(dāng)骨質(zhì)疏松時(shí)，甲狀旁腺功能代償性增高，促進(jìn)骨吸收、骨鈣入血，其不僅直接沉積于血管壁形成鈣鹽沉積，也可促進(jìn)血管壁平滑肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，引發(fā)血管收縮、降低順應(yīng)性，加速動(dòng)脈硬化。（2）基質(zhì)Gla蛋白（MGP）主要表達(dá)于血管與骨，并調(diào)節(jié)軟骨內(nèi)骨形成。骨質(zhì)疏松可下調(diào)MGP表達(dá)，軟骨增多，血管鈣化增加，促進(jìn)動(dòng)脈硬化。（3）維生素D不僅可直接抑制3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶活性，而且可與血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞結(jié)合抑制增強(qiáng)子結(jié)合蛋白的表達(dá)，抑制脂肪形成。骨質(zhì)疏松可降低維生素D水平，進(jìn)而促進(jìn)脂肪形成加速動(dòng)脈硬化。（4）骨質(zhì)疏松時(shí)骨橋蛋白、促炎因子表達(dá)增強(qiáng)，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體介導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞，損傷血管內(nèi)皮，參與平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、聚集、遷徙及細(xì)胞外基質(zhì)堆積，導(dǎo)致血管壁肥厚、血管重塑，從而加重CAD。有研究表明，骨質(zhì)疏松者體內(nèi)礦物缺乏，心臟能量產(chǎn)生和利用異常，心肌細(xì)胞的興奮性降低，冠狀動(dòng)脈可發(fā)生缺血缺氧性改變；部分骨質(zhì)疏松患者會(huì)出現(xiàn)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白基因突變，影響膽固醇，從而導(dǎo)致高脂血癥［12］。

脂聯(lián)素是一種由244個(gè)氨基酸構(gòu)成的多肽，在人血漿總蛋白中的比例較為恒定，不受進(jìn)食、晝夜節(jié)律變化影響，其與心血管疾病的關(guān)系是目前研究熱點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，低脂聯(lián)素是CAD的影響因素，脂聯(lián)素與Gensini積分、Sullivan積分呈負(fù)相關(guān)，提示脂聯(lián)素降低可加重CAD嚴(yán)重程度［13］；分析其機(jī)制可能包括以下幾個(gè)方面［14-15］：（1）脂聯(lián)素可激活cAMP-PKA信號(hào)通路，進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞核因子-κB，調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)，抑制單核巨噬細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞；（2）脂聯(lián)素通過(guò)蛋白、信使RNA等路徑抑制血小板源性生長(zhǎng)因子β自身磷酸化、巨噬細(xì)胞A型清道夫受體表達(dá)，降低或阻斷巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞、脂質(zhì)條紋或纖維斑塊形成；（3）脂聯(lián)素可上調(diào)抗炎基因表達(dá)，抑制脂多糖誘導(dǎo)的血管炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)熱休克蛋白90和還原型輔酶Ⅱ表達(dá)，提高內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮合酶活性，抑制E選擇素、血管細(xì)胞黏附分子1形成，進(jìn)而保護(hù)血管內(nèi)皮。劉福成等［15］通過(guò)分析CAD患者血漿脂聯(lián)素和血紅素加氧酶1水平與冠狀動(dòng)脈病變程度的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，血漿脂聯(lián)素和血紅素加氧酶1與CAD患者冠狀動(dòng)脈病變程度有關(guān)。

本研究結(jié)果還顯示，病例組患者脂聯(lián)素與骨密度呈正相關(guān)，提示低脂聯(lián)素與骨質(zhì)疏松有關(guān)，也有助于提高CAD篩查、診斷、評(píng)估病情的準(zhǔn)確性。分析其可能機(jī)制為［16-17］：（1）脂聯(lián)素通過(guò)上調(diào)COX2、RANKL表達(dá)促進(jìn)骨形成蛋白2形成及骨髓間葉基質(zhì)細(xì)胞向成骨分化。（2）脂聯(lián)素通過(guò)AdipoR/JNK、AdipoR/p38路徑促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)骨細(xì)胞分化。（3）脂聯(lián)素在自分泌、旁分泌狀態(tài)或與Runx2等骨形成轉(zhuǎn)錄因子聯(lián)合加速成骨。（4）在羥磷灰石、胰島素參與下，脂聯(lián)素通過(guò)基質(zhì)控釋系統(tǒng)可抑制破骨細(xì)胞骨內(nèi)，提高胰島素信號(hào)效應(yīng)，促進(jìn)成骨。

綜上所述，低脂聯(lián)素、骨質(zhì)疏松是CAD的危險(xiǎn)因素，且二者均與CAD嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)；但本研究結(jié)果結(jié)論仍需通過(guò)觀察積極抗骨質(zhì)疏松、升高脂聯(lián)素治療CAD患者的臨床效果進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：侯劍飛進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫(xiě)論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；羅雅月和董能斌進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集；胡大軍進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。