我院94例兒童中藥注射劑不良反應(yīng)調(diào)查分析

熊雪婷

湖北省荊州市婦幼保健院藥劑科，湖北荊州 434020

中藥注射劑因其成分復(fù)雜，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，其安全性問題已成為備受關(guān)注的焦點(diǎn)[1]，目前，已有多種中成藥注射劑被國家藥品監(jiān)督管理局強(qiáng)制修改說明書。兒童因生理結(jié)構(gòu)的特殊性，ADR的發(fā)生率比成人更高，ADR癥狀發(fā)展更快[2]；然而，兒童中藥注射劑ADR的研究資料相對缺乏[3]，基層醫(yī)院對兒童中藥注射劑安全問題重視不足。我院臨床藥師為促進(jìn)我院兒童合理安全的使用中藥注射劑，進(jìn)一步了解我院患兒發(fā)生中藥注射劑ADR特點(diǎn)及一般規(guī)律，對我院2015年1月～2018年6月ADR監(jiān)測小組收集并審核上報的94例中藥注射劑致ADR報告進(jìn)行回顧性分析，為今后兒童合理使用中藥注射劑提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來源于我院ADR監(jiān)測小組2015年1月～2018年6月收集的中藥注射劑致ADR報告表94份，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）單獨(dú)使用中藥注射劑后發(fā)生的；（2）符合藥品說明書用法的；（3）病歷中有ADR癥狀描述的；（4）年齡在0～18歲之間。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時使用多種藥物的；（2）藥品用法不合理的；（3）病歷中無ADR癥狀記錄的；（4）年齡超范圍的。

1.2 方法

1.2.1 設(shè)計調(diào)查表 設(shè)計調(diào)查表，記錄患者年齡、性別、ADR發(fā)生時間、引起ADR的藥品名稱、ADR涉及的器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、分類轉(zhuǎn)規(guī)等信息，對符合標(biāo)準(zhǔn)的94份ADR報告逐份進(jìn)行登記整理，錄入Excel表格，進(jìn)行匯總分析。

1.2.2 ADR判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號）進(jìn)行判定。按ADR的嚴(yán)重程度分為一般、嚴(yán)重，嚴(yán)重是指導(dǎo)致死亡、危及生命，致癌致畸，致永久傷殘或器官功能損傷，致住院或者住院時間延長。新的是指藥品說明書未收載的不良反應(yīng)，有描述但ADR反生頻率與說明書描述不一致或更嚴(yán)重亦歸為新的ADR。如同一報告是新的嚴(yán)重ADR則分別計算例次。

1.2.3 ADR分類方法 參照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》[4]對ADR所累及的系統(tǒng)/器官進(jìn)行分類，對于同一報告累及多個系統(tǒng)/器官并涉及多個臨床表現(xiàn)的分別計算例次。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ADR與患兒年齡和性別的關(guān)系

94 例ADR涉及的患兒中，總體男性發(fā)生ADR例數(shù)高于較女性，不同年齡段患兒性別構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.219，P＞0.05）。發(fā)生例數(shù)最高的年齡段是2～5歲（P＜0.01）。見表1。

表1 發(fā)生ADR患兒的年齡和性別分布[n（%）]

2.2 ADR發(fā)生時間

94例ADR的發(fā)生時間主要集中在靜脈滴注給藥后＞ 5min且＜ 30min、＞ 30min且＜ 60min，其次是靜脈滴注給藥后＞60min且＜24h，＞24h且＜3d，發(fā)生在用藥后0～5min的ADR僅有6例。見表2。

表2 ADR發(fā)生時間分布

2.3 ADR臨床表現(xiàn)分布特點(diǎn)

本研究中皮膚及附件損害占比最高，達(dá)到了80.85%，其次是全身性損害和消化系統(tǒng)損害，呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)損害較少，見表3。

表3 ADR臨床表現(xiàn)分布特點(diǎn)

2.4 發(fā)生ADR中藥注射劑品種排位及臨床表現(xiàn)

本次調(diào)查中涉及4種中藥注射劑，皆為清熱解毒類，通過統(tǒng)計，熱毒寧注射液的ADR發(fā)生例數(shù)最高，占43.62%，見表4。

2.5 ADR的分類和轉(zhuǎn)規(guī)情況

本次調(diào)查的94例不良反應(yīng)中，“新的”不良反應(yīng)有8例，其中，熱毒寧注射液引起4例，表現(xiàn)為眼痛、頭痛、嗜睡、疲勞、煩躁、寒戰(zhàn)；喜炎平注射液引起1例，表現(xiàn)為大汗淋漓、面色蒼白，注射用炎琥寧引起2例，表現(xiàn)為冒冷汗、面色蒼白、嗜睡；痰熱清注射液引起1例，表現(xiàn)為胸悶。“嚴(yán)重”ADR2例，都來自于熱毒寧注射液ADR，具體表現(xiàn)為寒戰(zhàn)，四肢發(fā)紺，循環(huán)差，嘔吐，經(jīng)小搶救后均痊愈。所有ADR停藥及對癥治療后，均治愈或好轉(zhuǎn)，僅1例導(dǎo)致原患疾病延長。見表5。

表4 發(fā)生ADR排序中藥注射劑品種排位及臨床表現(xiàn)

表5 ADR的分類和轉(zhuǎn)規(guī)情況

3 討論

3.1 中藥注射劑ADR在兒童年齡性別上的分布特點(diǎn)

由表1可見，在＞1～2歲、＞2～5歲 兩個年齡組ADR例數(shù)較多，可能原因：這兩個年齡段的兒童是呼吸道疾病高發(fā)人群[5-7]，患者基數(shù)大；該階段的患兒免疫系統(tǒng)和各器官處于發(fā)育階段，肝腎功能發(fā)育不全易導(dǎo)致藥品蓄積發(fā)生ADR；某些藥品說明書對于兒童用量含糊不清，兒科臨床中存在廣泛的超說明書用藥[8-9]。而1歲以內(nèi)的患兒ADR發(fā)生率反而低于1～5歲患兒，可能由于該時期的患兒大部分還處于哺乳期，因母乳中含有豐富的免疫球蛋白、細(xì)胞因子、生長因子等能夠調(diào)節(jié)其免疫功能，促進(jìn)其免疫系統(tǒng)的成熟[10-12]，國外研究發(fā)現(xiàn)母乳中的成分如低聚糖可以有效降低嬰幼兒變態(tài)反應(yīng)的發(fā)病風(fēng)險[13]，從而降低發(fā)生ADR的風(fēng)險，＞5歲且＜12歲兒童各器官系統(tǒng)發(fā)育較學(xué)齡前兒童更完善，故不良反應(yīng)概率低，＞12歲且＜18歲兒童發(fā)生ADR僅為1例。

總體男性患兒發(fā)生ADR例數(shù)高于較女性患兒，但并不能說明男性比女性發(fā)生ADR的幾率高，可能與本地人口男女出生性別構(gòu)成比有關(guān)[14]。

3.2 中藥注射劑ADR在兒童中發(fā)生的時間分布規(guī)律

由表2可見，因注射劑直接進(jìn)入靜脈，起效快，ADR癥狀主要在用藥后5～30min，30～60min顯現(xiàn)，而少數(shù)皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)損害則是在用藥后，甚至數(shù)日后出現(xiàn)。故監(jiān)測兒童ADR，除了用藥過程中密切觀察外，用藥后的3～5d也不容忽視。我院ADR有一半以上是住院病區(qū)上報，能夠有條件連續(xù)監(jiān)測患兒用藥數(shù)日內(nèi)的ADR。

3.3 中藥注射劑ADR在兒童中的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)及品種排位

本院兒童中藥注射劑ADR與類似文獻(xiàn)報道的分布特點(diǎn)大致相符[9，15]，皮膚及附件損害占80.85%排首位，高于一般綜合ADR調(diào)查中皮膚及附件損害的占比[16-17]。兒童的皮膚含有的免疫細(xì)胞對致敏原產(chǎn)生的效應(yīng)比成人更敏感[18]，對有過敏體質(zhì)或有食物及藥物過敏史的兒童應(yīng)謹(jǐn)慎使用中藥注射劑。

本次調(diào)查中5種中藥注射劑的例數(shù)排位并不能反映ADR的發(fā)生率，在統(tǒng)計期間內(nèi)，某一批次注射用炎琥寧被暫時召回停用，影響了其ADR發(fā)生例數(shù)；如何排除雜因、結(jié)合同期藥品的使用率，平行比較同期不同藥品的ADR發(fā)生率，是今后深入分析ADR的研究方向。

3.4 ADR分類和轉(zhuǎn)規(guī)情況

本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)多數(shù)ADR來勢迅猛，經(jīng)及時處理，轉(zhuǎn)規(guī)大都良好[19-20]，目前，我院未發(fā)生因中藥注射劑ADR造成嚴(yán)重后果或死亡的案例。得益于我院將中藥注射劑納入高危藥品嚴(yán)格管理，住院請領(lǐng)、門診取藥均需專冊登記，嚴(yán)格審核劑量，使用時護(hù)士專門看護(hù)，保證能夠在第一時間處理ADR。對于“新的”ADR藥及時上報促進(jìn)藥品說明書的修改，“嚴(yán)重”ADR應(yīng)做好急救培訓(xùn)，能迅速處理，防止死亡案例的發(fā)生。

4 展望

我院是一所三級甲等婦幼保健院，有開展兒童ADR監(jiān)測的樣本優(yōu)勢，兒童臨床研究資料十分珍貴，尤其是兒童ADR記錄，我院ADR監(jiān)測小組對收集的ADR表格會逐份調(diào)取病案，查閱病程記錄、醫(yī)囑、護(hù)理記錄單、檢驗單等進(jìn)行核對，保證上報結(jié)果的真實性。臨床藥師在今后的工作中應(yīng)不斷總結(jié)更新兒童ADR的特點(diǎn)，給兒科醫(yī)生給予更科學(xué)的建議；加強(qiáng)患兒家長用藥教育和知情權(quán)工作，正視藥品的ADR，積極配合科學(xué)處理不良反應(yīng)；密切關(guān)注中藥注射劑的動態(tài)，對總局發(fā)布的修改說明書召回等，有預(yù)案能科學(xué)應(yīng)對。雖然，目前中藥注射劑管理日益嚴(yán)格，但是臨床使用中不必杯弓蛇影，應(yīng)將關(guān)注點(diǎn)落在如何科學(xué)合理的使用減少ADR，及時有效地應(yīng)對避免造成嚴(yán)重ADR。因此，持續(xù)監(jiān)測兒童中藥注射劑ADR，對促進(jìn)臨床合理用藥具有極大的現(xiàn)實意義。