抗凝血類滅鼠劑中毒所致獲得性凝血功能障礙特點(diǎn)分析

(廣西百色市人民醫(yī)院，右江民族醫(yī)學(xué)院附屬西南醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西 百色 533000)

鼠患一直是人類面對的一個(gè)難題，早先使用的滅鼠藥如毒鼠強(qiáng)等毒性強(qiáng)大，人中毒后無特效解毒藥物，故已被限制使用。目前以破壞鼠體內(nèi)凝血機(jī)制滅鼠的第二代滅鼠藥如溴敵隆、溴鼠靈等已成為目前應(yīng)用最廣的滅鼠藥，人體通過各種不同途徑如誤食及故意服食等中毒，臨床上表現(xiàn)為獲得性凝血功能障礙。本文對我院2012年1月—2018年6月確診的22例抗凝血類滅鼠藥中毒住院治療的患者凝血功能指標(biāo)作回顧性分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2012年1月—2018年6月收治的臨床資料齊全的有明確的抗凝血類滅鼠藥攝入史所致的獲得性凝血功能障礙患者22例，其中男16例，女6例，年齡10～73歲，平均年齡43歲。

1.2 中毒途徑和原因 滅鼠劑致死鼠污染的食物16例，誤食滅鼠劑毒餌1例，誤服滅鼠劑2例(兒童)，因情感受挫主動(dòng)服食1例，復(fù)雜中毒原因2例。所有病例均無肝硬化病史、無服用抗凝血藥物史及出血性疾病史。

1.3 臨床表現(xiàn) 所有患者均有不同程度血尿、血痰、口腔黏膜出血、鼻出血和陰道出血、消化道出血、注射部位滲血表現(xiàn)，攝入滅鼠劑或污染食物距出現(xiàn)出血癥狀時(shí)間為1～10 d，平均4.5 d。入院時(shí)重度貧血者4例，血紅蛋白(45.50±12.60) g/L；中度貧血5例，血紅蛋白(70.00±5.57) g/L；輕度貧血6例，血紅蛋白(102.50±12.28) g/L。2例因咯血、血尿及上消化道出血量大出現(xiàn)急性失血性休克，其血紅蛋白分別為34 g/L、41 g/L。

1.4 儀器與試劑 美國實(shí)驗(yàn)儀器公司(Instrumentation Laboratory Co.)的 ACL TOP700全自動(dòng)血凝分析儀，使用原廠配套試劑、校準(zhǔn)物及質(zhì)控物。試劑更換批號時(shí)進(jìn)行校準(zhǔn)，每日對高、中、低3種濃度進(jìn)行質(zhì)量控制以保證結(jié)果的準(zhǔn)確性。凝血因子Ⅱ：C、Ⅶ：C、Ⅸ：C、Ⅹ：C檢測外送武漢康圣達(dá)環(huán)球醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所檢測。

1.5 實(shí)驗(yàn)室檢測

1.5.1 所有患者在入院當(dāng)天、入院后第3 d、第7 d、第14 d常規(guī)檢測如下凝血指標(biāo)：凝血酶原時(shí)間(PT，臨床實(shí)驗(yàn)室參考值9.0～14.0 s)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT，臨床實(shí)驗(yàn)室參考值：25.0～37.0 s)、凝血酶時(shí)間(TT，臨床實(shí)驗(yàn)室參考值：12.0～21.0 s)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR，臨床實(shí)驗(yàn)室參考值：0.8～1.5)、纖維蛋白原(FIB，臨床實(shí)驗(yàn)室參考值：2.0～5.0)，其中住院時(shí)間不足14 d者則隨訪讓患者在門診就診?；?yàn)結(jié)果見表1。

表1 常規(guī)凝血項(xiàng)目檢查動(dòng)態(tài)情況

1.5.2 14例患者在入院當(dāng)天或次日抽血做凝血因子Ⅱ：C、Ⅶ：C、Ⅸ：C、Ⅹ：C活性檢測。結(jié)果顯示所有患者維生素K依賴因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性均有不同程度降低。見表2。

2 治療經(jīng)過及結(jié)果

所有病例入院后均給予輸注新鮮冰凍血漿及冷沉淀物，常規(guī)靜脈滴注維生素K1制劑。治療2～5 d后出血癥狀好轉(zhuǎn)、凝血功能改善，住院時(shí)間6～21 d(平均時(shí)間8 d)。出院給維生素K1維持治療，追蹤隨訪20例，6例患者在2個(gè)月內(nèi)復(fù)查凝血象有異常表現(xiàn)，其中2例因有出血現(xiàn)象3個(gè)月內(nèi)3次住院，2例出院后1個(gè)月后再次住院。對于出院后有出血現(xiàn)象及凝血檢查異常者詳細(xì)詢問其原因，主要是未遵醫(yī)囑維持使用維生素K。1例是由于滅鼠劑污染家中地板未清洗干凈導(dǎo)致食物污染而再次中毒，1例原因復(fù)雜。重復(fù)住院者凝血功能見表3。

表2 14例抗凝血類滅鼠藥中毒患者凝血因子檢測情況

表3 4例抗凝血類滅鼠劑中毒患者重復(fù)住院凝血功能情況

3 討論

滅鼠劑是常用于滅鼠且容易取得的毒物，人類抗凝血類滅鼠劑中毒很常見，滅鼠劑中毒途徑包括誤食及主觀服用等。目前我國使用的是國家批準(zhǔn)使用的第二代長效抗凝血滅鼠劑(Long-acting anticoagulant rodenticides，LAARs)屬于慢性殺鼠劑。在中國農(nóng)業(yè)部登記的第二代LAARs是4-羥基香豆素和茚滿二酮類滅鼠藥，有溴敵隆、溴鼠靈、敵鼠鈉鹽、氟鼠靈、殺鼠靈、殺鼠醚等[1]。該類滅鼠劑具有適口性好、滅鼠效率高等優(yōu)點(diǎn)而得以廣泛應(yīng)用。但是2代抗凝血滅鼠劑對非靶標(biāo)動(dòng)物的中毒事件越來越多，2000年，中國中毒控制中心共處理中毒事件1567起，其中農(nóng)藥中毒占57.84%，滅鼠劑中毒占28.62%[2]。King等[3]回顧美國毒物控制中心協(xié)會25年來美國的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，25年來，共有31 5951例長效抗凝血滅鼠劑(LAARs)中毒，其中90%發(fā)生在兒童中，平均每年報(bào)告有1 0413例，死亡率2%。最常見的出血部位是黏膜，血尿是最常見的特征，死亡通常與顱內(nèi)出血有關(guān)?？鼓悮⑹髣┲卸就緩蕉鄶?shù)是經(jīng)口途徑，目前在廣大農(nóng)村廣泛使用此類滅鼠劑，因投放地點(diǎn)不當(dāng)、滅鼠劑或死鼠污染食物或因容易獲取用于服毒。由于多種原因，在農(nóng)村中毒人數(shù)中89.9%是因鼠藥中毒導(dǎo)致[4]。根據(jù)中國疾控中心2002年的調(diào)查，農(nóng)村地區(qū)有28.2%的家庭在家中儲存殺鼠劑，而城市地區(qū)有11.8%[2]。本組患者的中毒途徑無一例外為口服中毒。

LAARs按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為4-羥基香豆素和茚滿二酮兩類，是世界范圍內(nèi)最常用的慢性殺鼠劑。此類毒物脂溶性高，常在肝臟蓄積，半衰期可達(dá)16～220 d，強(qiáng)于華法林的100倍，被稱為超級華法令(Superwarfarins)，一旦中毒則對于人體的危害時(shí)間長至數(shù)周或數(shù)月[5]。凝血過程依靠凝血因子實(shí)現(xiàn)，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等多個(gè)凝血因子的合成必須依賴維生素K。LAARs的作用機(jī)制是通過以下途徑阻礙維生素K的生成： 它們的抗凝作用是通過抑制維生素K2，3-環(huán)氧化物(VKOR)轉(zhuǎn)化生成氫醌型維生素K (VKH2)，也被稱為活性維生素K。抑制這個(gè)作為γ谷氨酰羧基酶(r-glutamyl carboxylase)所需的輔因子對凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C和蛋白S轉(zhuǎn)譯后的修飾作用，導(dǎo)致維生素K依賴性凝血因子和蛋白的功能活性和抗原水平下降。LAARs抑制維生素K還原酶，隨著VKH2的逐漸耗盡和維生素K2，3-環(huán)氧化物(VKO)的積累，維生素K循環(huán)受到抑制。導(dǎo)致延長凝血障礙和出血癥狀[3-6]。

抗凝血滅鼠藥導(dǎo)致的凝血功能障礙凝血體現(xiàn)在內(nèi)源性及外源性凝血途徑異常，Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子活性降低，APTT、PT明顯延長，從而導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)、胃腸道、呼吸道、生殖道出血等出血癥狀?？鼓獪缡笏幹卸颈憩F(xiàn)一般均有3～7 d的潛伏期，是由于不同的凝血因子有不同的半衰期(FⅦ：4～6 h；FⅡ：72 h；FⅨ：16～30 h；FⅩ：30～34 h；FⅡ36～72 h)，一般認(rèn)為其降低到最低濃度需要5～7 d。本組患者從接觸滅鼠藥到出現(xiàn)多部位的出血癥狀及凝血功能異常的時(shí)間為4～7 d。

針對LAARs的致病機(jī)制，臨床治療要及時(shí)補(bǔ)充凝血因子(輸注新鮮冰凍血漿，凝血酶原復(fù)合濃縮物和重組因子Ⅶa)。由于LAARs對VKOR具有極高的親和力，其特點(diǎn)是初始治療有效后為持續(xù)用藥會出現(xiàn)凝血障礙反彈和出血，需要大劑量的長期維生素K1治療[3]。至于給藥途徑有不同的看法，Lubetsky等[7]對抗凝過度的患者進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，基線國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)為標(biāo)準(zhǔn)靜脈或口服不同劑量維生素K1，療效和安全性終點(diǎn)依次為INR變化和達(dá)到治療范圍(INR，2-4)、結(jié)論是口服與靜脈注射維生素K1具有相似的療效和安全性，口服途徑是一種有效的途徑。臨床上有經(jīng)靜脈給予維生素 K 后出現(xiàn)胸悶、心悸、呼吸困難、面色潮紅、皮膚瘙癢及多發(fā)紅斑、腰痛及低血壓等過敏表現(xiàn)的報(bào)道[8]。也有采用肌肉注射維生素K對于LAARs中毒引起獲得性凝血功能障礙的病人肌間血腫的報(bào)道[9]。Altay等[6]提出為避免血腫的形成，維生素 K口服途徑優(yōu)于肌肉注射或靜脈注射。只有在出現(xiàn)嚴(yán)重出血的情況下，靜脈給藥才是首選，因?yàn)檫@種給藥方式有發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。由維生素K1口服制劑不易取得及鑒于患者出血癥狀重，本組患者在住院期間均采用靜脈注射，出院后采用肌肉注射的給藥途徑，均未發(fā)生以上的不良反應(yīng)。本組患者入院后經(jīng)采取以上治療措施，入院第2～3 d出血癥狀顯著改善，治療效果顯著。第二代LAARs毒物脂溶性高，中毒后毒物與血漿蛋白結(jié)合且長時(shí)間蓄積在肝臟，故要給予足量的維生素K，避免出血癥狀再度出現(xiàn)。Long等[10]收集24例抗凝血?dú)⑹髣┲卸静±Y料，采用多元分析方法評價(jià)維生素K1用量與維持期內(nèi)其他因素的相關(guān)性，結(jié)論是只有維生素K1持續(xù)治療時(shí)間(VKSTT)對維持期間所需維生素K1的治療劑量有明顯影響。經(jīng)初步治療出血及凝血功能穩(wěn)定后，維持治療階段血 LAARs濃度和維生素 K的劑量并不存在顯著的劑量效應(yīng)關(guān)系，維持治療期間隨著時(shí)間的推移，維生素K1的維持劑量逐漸降低，與中毒種類及毒物濃度無關(guān)。因?yàn)長AARs的半衰期長，維生素K1治療的中位時(shí)間為140 d。對主動(dòng)服食者要評估患者的心理社會因素，以確保醫(yī)療依從性，防止類似的反復(fù)行為并出現(xiàn)不良后果[11]。Weitzel等[12]提出維生素K1要持續(xù)應(yīng)用2～3個(gè)月?？鼓悳缡髣┛鼓饔贸掷m(xù)時(shí)間久，體現(xiàn)在本組部分患者出院后反復(fù)有出血現(xiàn)象及凝血障礙?；颊叩姆镁S生素K的依從性與療效的維持密切相關(guān)，因本組一部分患者對維生素K治療的依從性差，故在發(fā)病后2個(gè)月內(nèi)尚存在凝血功能異常而重復(fù)住院治療。因此患者出院時(shí)對其進(jìn)行用藥知識教育和指導(dǎo)很有必要，在出院后定期隨訪起碼要達(dá)到2～3個(gè)月之久。同時(shí)不能忽略的是一些患者反復(fù)的凝血功能異常有可能是再次接觸毒物，如本組反復(fù)3次住院的患者是由于滅鼠劑再次中毒導(dǎo)致凝血功能異常，故對其病史相關(guān)資料的追根溯源是非常必要的?？鼓獪缡笏幹卸居袟l件者可做相關(guān)檢測。由于對抗凝血?dú)⑹髣┲卸镜骄驮\往往距離毒物攝入時(shí)間較長，部分患者病史不易問出病因，現(xiàn)可用血液或尿液樣本用液-液萃取、固相等方法萃取后用液相色譜或氣相色譜進(jìn)行抗凝血?dú)⑹髣z測[13]。有報(bào)道用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜儀(UHPLC-MS / MS)能檢測全血中殺鼠靈、殺鼠迷、溴敵隆、氟鼠靈與溴鼠靈13種香豆素類殺鼠劑，其原理是利用抗凝血?dú)⑹髣┲?-羥基香豆素類具有熒光的特性進(jìn)行檢測，準(zhǔn)確性高[14]。抗凝血?dú)⑹髣┑臋z測有助于精準(zhǔn)地判斷病情，為臨床治療提供診斷和療效監(jiān)測的依據(jù)。