經(jīng)導(dǎo)管雙側(cè)髂內(nèi)動脈灌注化療加栓塞治療浸潤性膀胱癌患者血清腫瘤相關(guān)指標(biāo)水平和5年生存率的影響

余勇軍 祝存海 盛波

膀胱腫瘤是一種常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，老年人發(fā)病率較高，男性發(fā)病率高于女性，其惡性程度、復(fù)發(fā)率均較高，生存率低，預(yù)后差［1］。根據(jù)腫瘤浸潤深度通常將膀胱腫瘤分為肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）與非肌層浸潤性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC），前者在新診斷的病例中約占30%［2］。根治性全膀胱切除術(shù)被認(rèn)為是治療MIBC的標(biāo)準(zhǔn)方案，但由于此術(shù)式創(chuàng)傷大、術(shù)后易發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，膀胱切除、尿流改道對泌尿系統(tǒng)、胃腸道及性功能均可產(chǎn)生長期影響，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量顯著下降，且部分患者無法耐受或拒絕手術(shù)，因此保留膀胱術(shù)后輔助化療成為MIBC患者又一選擇［3］。我們對收治的36例MIBC患者于保留膀胱術(shù)后行經(jīng)導(dǎo)管雙側(cè)髂內(nèi)動脈灌注化療加栓塞治療，與術(shù)后全身化療者相比，臨床療效及預(yù)后更滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性抽取2010年9月-2013年5月期間我科收治的70例MIBC患者的臨床資料，入選標(biāo)準(zhǔn)：①男女不限，年齡40～85歲；②經(jīng)手術(shù)或病理活檢首次確診，且未發(fā)現(xiàn)侵犯膀胱周圍遠(yuǎn)處組織；③TNM分期為T2～T4期，病理分級G2～G3級；④因年齡、心肺功能等無法接受根治性全膀胱切除術(shù)，或要求微創(chuàng)保留膀胱治療的愿望強(qiáng)烈；⑤臨床資料與隨訪資料完善。病例資料排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴發(fā)嚴(yán)重的尿道狹窄、尿路積水或盆腔淋巴結(jié)腫大；②合并嚴(yán)重的臟器功能障礙或其他系統(tǒng)腫瘤；③既往接受過腎切除術(shù)或輸尿管全切術(shù)。將患者根據(jù)保留膀胱術(shù)后自愿選擇的化療方法不同分為A組36例和B組34例，A組男29例，女7例，年齡40～82（63.22±4.77）歲。腫瘤直徑 2～7（4.03±1.11）cm，臨床分期 T2、T3、T4期分別為 16、18、2例；B組男 28例，女 6例，年齡 43～85（64.55±5.20）歲。腫瘤直徑 2～8（4.19±1.13）cm，臨床分期 T2、T3、T4期分別為 14、17、3例。兩組上述基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），認(rèn)為均衡性和可比性充分。本研究符合醫(yī)院倫理委員會及衛(wèi)生部《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（試行）》相關(guān)要求，并經(jīng)過院倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法

所有患者進(jìn)行全身評估后實(shí)施保留膀胱術(shù)，即經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，手術(shù)由同一組醫(yī)師進(jìn)行。術(shù)后A組患者行經(jīng)導(dǎo)管雙側(cè)髂內(nèi)動脈灌注化療加栓塞治療，局麻下以Seldinger操作技術(shù)經(jīng)皮股動脈一次穿刺完成導(dǎo)管插入操作，經(jīng)皮下隧道置入F5導(dǎo)管于髂內(nèi)動脈注藥并穿刺造影，充分了解雙側(cè)髂內(nèi)動脈、膀胱上下動脈等盆腔主要血管的形態(tài)與走向。行雙側(cè)髂內(nèi)動脈灌注化療，化療藥物為：順鉑（國藥準(zhǔn)字H53021677，云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司）30 mg/m2+吉西他濱（國藥準(zhǔn)字H20113371，辰欣藥業(yè)股份有限公司）1 000 mg/m2。注藥完畢后以碘油及明膠細(xì)條混合造影劑栓塞雙側(cè)髂內(nèi)動脈［4-6］，注意避開臀上動脈，通過造影了解栓塞效果，以不出現(xiàn)反流為止。化療當(dāng)日配合水化、護(hù)肝、利尿干預(yù)?；熋恐?次，共1～3次，每次間隔4周。B組患者行全身化療，即第1天、第8天靜脈滴注吉西他濱1 000 mg/m2，第1～3天靜脈滴注順鉑30 mg/m2，21 d為1個(gè)療程，連續(xù)4～6療程，每個(gè)療程間隔4周。

1.3 觀察指標(biāo)

①觀察兩組化療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。②化療結(jié)束后行膀胱鏡、B超、CT檢查，評估兩組化療后近期療效，完全緩解（complete response，CR）：無腫瘤殘余，未見轉(zhuǎn)移，且尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查陰性；部分緩解（partial response，PR）：腫塊縮小50%，未見轉(zhuǎn)移；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫塊體積無明顯變化；進(jìn)展（progressive dis-ease，PD）：腫塊體積增大或發(fā)生轉(zhuǎn)移。③治療前（術(shù)前）、治療后（4～6個(gè)療程化療結(jié)束后）分別采集所有患者空腹靜脈血，2 000 g離心處理15 min后取血清標(biāo)本保存于－20℃保存待檢。采用ELISA酶聯(lián)免疫試劑盒檢測血清標(biāo)本中腫瘤相關(guān)指標(biāo)水平，包括可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（soluble intercelluar adhesion molecule-1，sICAM-1）、分泌型蛋白（dickkopf，DKK）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）。④調(diào)查隨訪（隨訪截止時(shí)間為2018年5月15日）所有患者5年生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

相關(guān)研究數(shù)據(jù)選用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0分析和處理，計(jì)數(shù)資料采取%表示，組間不良反應(yīng)發(fā)生率等的對比進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，CR、PR、SD、PD分布采用等級資料秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料采取x±s表示，同組治療前后血清腫瘤指標(biāo)水平比較進(jìn)行配對t值檢驗(yàn)，組間對比進(jìn)行獨(dú)立t值檢驗(yàn)；兩組生存率計(jì)算及比較采用Kaplan-Meier法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組發(fā)熱、惡心、嘔吐、白細(xì)胞降低、輕度骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且均未出現(xiàn)膀胱穿孔、中度骨髓抑制、肝腎功能受損等嚴(yán)重不良反應(yīng)，見表1。

2.2 兩組化療后近期療效評估結(jié)果比較

經(jīng)秩和檢驗(yàn)，A組近期療效優(yōu)于B組，兩組近期療效分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.884，P＜0.05），見表2。

表1 兩組化療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n（%）

表2 兩組化療后近期療效評估結(jié)果比較 例

2.3 兩組治療前后血清腫瘤指標(biāo)水平比較

兩組治療前血清腫瘤指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后血清 sICAM-1、DKK、VEGF、FGF水平均顯著下降，且A組血清sICAM-1、DKK、VEGF、FGF水平下降幅度更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4 兩組隨訪5年生存情況比較

A組患者5年累積生存率為63.89%（23/36），略高于B組的52.94%（18/34），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

近年來，保留膀胱手術(shù)聯(lián)合放化療的MIBC綜合治療方案在臨床廣泛開展，并逐漸受到廣大患者的認(rèn)可，尤其是對于要求保留膀胱、性功能的患者以及高齡、重要臟器功能不全的患者而言，綜合治療已成為其首選方案［7］。國外文獻(xiàn)報(bào)道顯示，保留膀胱手術(shù)聯(lián)合放化療治療后，超過80%的膀胱腫瘤患者最終得以保留膀胱正常功能，CR、PR率共計(jì)可超過70%，其隨訪5年的總體生存率可達(dá)到60%［8］。另有研究進(jìn)行長期隨訪發(fā)現(xiàn)，綜合治療的MIBC患者10年生存率可達(dá)50%［9］。其中保留膀胱手術(shù)通常選擇經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，已被臨床證實(shí)其治療局限性，單純行此術(shù)式被認(rèn)為具有較高的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。而術(shù)后輔助化療主要可起到消除體內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶及殘留癌細(xì)胞，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的作用［10］。

目前，保留膀胱術(shù)后的化療藥物、化療方式的選擇尚無具體的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，藥物選擇方面，吉西他濱＋順鉑輔助化療方案已被眾多報(bào)道推薦［11-12］，而對于化療方式的選擇，全身化療的弊端與局限日益凸顯，如全身靜脈化療藥物需通過靜脈隨血液流向全身，故藥物在腫瘤部位可能難以維持較高的濃度，導(dǎo)致化療效果相對欠佳，且全身不良反應(yīng)較大，患者不能耐受。值得一提的是，介入法化療逐步引起了臨床關(guān)注并體現(xiàn)諸多優(yōu)勢，尤其是經(jīng)導(dǎo)管雙側(cè)髂內(nèi)動脈灌注化療加栓塞治療可使藥物直接到達(dá)腫瘤部位，繼而大幅提高腫瘤組織中的血藥濃度，達(dá)到顯著提高或增強(qiáng)藥物對腫瘤組織殺傷作用的目的［13］。涂忠等［14］、黃金明等［15］總結(jié)認(rèn)為，骼內(nèi)動脈為MIBC的主要供血動脈，理論上骼內(nèi)動脈灌注化療可直接破壞癌細(xì)胞生物膜及酶系統(tǒng)，破壞蛋白合成，并可減少腫瘤間質(zhì)血管，從而使腫瘤細(xì)胞因供血障礙而壞死；同時(shí)，灌注后栓塞供應(yīng)腫瘤局部動脈，可繼續(xù)維持腫瘤部位高濃度的化療藥物，在短期內(nèi)減少或切斷腫瘤血管的供應(yīng)可加速腫瘤細(xì)胞壞死，達(dá)到消除體內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶及殘留癌細(xì)胞的目的，并能預(yù)防膀胱腫瘤血管破裂導(dǎo)致的大量出血和腫瘤種植轉(zhuǎn)移。

表3 兩組治療前后血清腫瘤指標(biāo)水平比較 x-±s

本研究A組36例行經(jīng)導(dǎo)管雙側(cè)髂內(nèi)動脈灌注化療加栓塞治療，B組34例行全身化療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組發(fā)熱、惡心、嘔吐、白細(xì)胞降低、輕度骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，且均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，而國內(nèi)報(bào)道認(rèn)為髂內(nèi)動脈灌注化療加栓塞治療過程中藥物無需經(jīng)過全身血液，可顯著減少不良反應(yīng)率［16-17］。本研究兩組不良反應(yīng)率差異不明顯的原因可能為樣本量較少及患者的耐受性相對較好。與B組相比，本研究A組血清sICAM-1、DKK、VEGF、FGF水平下降幅度更顯著，與全藝等［18］的報(bào)道具有一致性。其sICAM-1屬黏附分子免疫球蛋白，主要參與腫瘤生長轉(zhuǎn)移過程，可反映腫瘤大小、惡性程度；DKK屬上皮性腫瘤標(biāo)志物，其水平高低與腫瘤細(xì)胞活力相關(guān)；VEGF、FGF均為促血管新生因子，可加快人體血管內(nèi)皮細(xì)胞移動和增殖，故均可反映膀胱腫瘤的細(xì)胞活力和增殖能力［19］。因此，本研究進(jìn)一步證實(shí)髂內(nèi)動脈灌注化療配合栓塞可抑制膀胱腫瘤細(xì)胞活力和增殖，主要與其提高腫瘤的有效藥物濃度有關(guān)。近期療效方面，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，本研究A組近期療效優(yōu)于B組；預(yù)后方面，A組患者5年累積生存率為63.88%，略高于對照組的52.94%，但差異不顯著，可能與樣本量有限有關(guān)。劉衛(wèi)華等［20］的報(bào)道顯示經(jīng)導(dǎo)管雙側(cè)髂內(nèi)動脈灌注化療加栓塞治療除了可提高近期療效以外，對改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后有突出效果。因此，我們認(rèn)為經(jīng)導(dǎo)管雙側(cè)髂內(nèi)動脈灌注化療加栓塞可提高M(jìn)IBC的臨床治療療效，并有望改善預(yù)后，但本研究結(jié)論仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。