樹突狀細胞疫苗的現(xiàn)狀與未來

邵惠訓(xùn)

1868年，Langerhans 首先在人體皮膚的表皮層發(fā)現(xiàn)了樹突狀細胞，當(dāng)時稱之為Langerhans 細胞。1973年，Steinman 從小鼠脾臟分離出這種細胞，正式命名為樹突狀細胞（dendritic cells，DC）。DC 在抗腫瘤、抗感染、移植排斥、變態(tài)反應(yīng)性疾病和自身免疫性疾病治療中具有廣闊的應(yīng)用前景[1-2]。由于這種細胞的發(fā)現(xiàn)，Steinman 獲得了 2011年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎并被譽為樹突狀細胞之父。DC是人體內(nèi)最活躍、功能最強的專職抗原遞呈細胞（antigen-presenting cells，APC）。未成熟的DC 廣泛分布在人體各種組織器官，人體對抗原異物產(chǎn)生免疫反應(yīng)，必須先經(jīng)過 APC 識別、加工和處理。當(dāng)人體受病原因子刺激后，DC 遷移至次級淋巴組織，并逐漸成熟。它在人體內(nèi)數(shù)量極少，但具有很強吞噬能力，能高效地攝取、加工處理和遞呈抗原。在DC 表面存在很多種抗原遞呈分子，如組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）I、II抗原，能表達多種共刺激分子（如 CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40、CD40L）、黏附分子（如 ICAM-1、ICAM-2、ICAB-3、LFA-1、LFA-3）和整合素（integrin）等。DC 受細胞因子調(diào)控同時，也能分泌多種淋巴因子，如 IL-1、IL-6、IL-12、IL-18、IFN-α、轉(zhuǎn)化生長因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）和顆粒細胞/巨噬細胞-集落刺激因子（granulocyte/macrophage-clony stimulating factor，GM-CSF）等，從而誘導(dǎo)初級免疫反應(yīng)，活化初始型 T 細胞。成熟的DC 通過趨化因子受體的表達，向淋巴組織和淋巴器官歸巢。成熟的DC 在次級淋巴器官通過 MHC-I、II 類分子，將抗原信息遞呈給 T 細胞，激發(fā)特異性細胞免疫應(yīng)答。DC是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，是免疫反應(yīng)的啟動者和調(diào)控者，是連接天然免疫和特異性免疫的橋梁，用來加強免疫反應(yīng)不足或削弱過強的免疫反應(yīng)。

1 DC的生物學(xué)特性

人體內(nèi)的DC 處于未成熟狀態(tài)，未成熟的DC 在攝取抗原或受某種因素刺激后，即分化為成熟的DC。DC 在成熟過程中，由接觸抗原的外周組織遷移至次級淋巴器官，與T 細胞接觸，激發(fā)免疫應(yīng)答，發(fā)揮免疫監(jiān)視功能，并誘發(fā)免疫耐受，調(diào)控器官移植后的排斥反應(yīng)[3-5]。

DC 具有激活 CD8+、CD4+和細胞毒性 T 細胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）的能力，增強人體細胞免疫和體液免疫，在免疫應(yīng)答中處于核心地位。DC 按其來源可分為髓系 DC（myeloiddrived DC，MDC）和淋巴系 DC（lymphoidrelated DC，LDC），均起源于多能造血干細胞（multiple hematopoietic stem cell，MHSC）。兩種DC 擔(dān)負著共同使命。髓系 DC 來源于骨髓 CD34+ 造血祖細胞，主要分布在T 細胞富集區(qū)，專職遞呈自身抗原與MHC 復(fù)合物，強烈刺激 T 細胞免疫反應(yīng)，并分泌 IL-12，調(diào)節(jié) T 細胞和NK 細胞功能。促進 Th0 朝 Th1 方向分化，遞呈凋亡細胞肽片段。淋巴系 DC 與T 細胞、B 細胞和NK 細胞具有共同前體細胞，可被病毒誘導(dǎo)快速產(chǎn)生 IFN-α/β/γ，促進 Th2 分化，遞呈凋亡細胞肽片段。主要分布在淋巴結(jié)、脾臟、黏膜相關(guān)組織中的淋巴濾泡生發(fā)中心具有較強激活B 細胞的能力，但抗原遞呈能力很弱。

DC 由于其異質(zhì)性和可塑性而具有雙重功能。人體 DC又可分為DC1和DC2 兩個亞群。DC1 與單核細胞、顆粒細胞有共同祖細胞，能分化成巨噬細胞。DC1能產(chǎn)生IL-12、TNF-α和少量 IL-6，誘導(dǎo) Th0 向 Th1 分化。DC2與T 細胞、NK 細胞有共同前體細胞。DC2能分泌 IL-6和少量 IL-12，誘導(dǎo) Th0 向 Th2 分化。DC2 通過誘導(dǎo) Th2型反應(yīng)，而抑制 Th1 型應(yīng)答。Th2 型反應(yīng)產(chǎn)生的IL-10能影響 DC 成熟，減少其 MHC II 類分子、共刺激分子和黏附分子的表達，并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性 T 細胞分化和T 細胞無反應(yīng)性，進而誘導(dǎo)免疫耐受。免疫耐受的產(chǎn)生可能與選擇性激活 Th2亞群有關(guān)。

2 DC的分離與培養(yǎng)

DC 從血液循環(huán)的造血祖細胞分化而來，骨髓、臍帶血和外周血干細胞、外周血單核細胞都可作為前體，誘導(dǎo)分化而成 DC。用 GM-CSF 刺激，誘導(dǎo) DC 前體擴增，促使其分化。用 GM-CSF和IL-4、IL-3 同時刺激，會使未成熟的DC 迅速成熟，提高細胞產(chǎn)量，并提高其抗原遞呈能力。

采集志愿者外周靜脈血，經(jīng)肝素抗凝，超高速密度梯度離心分離出淋巴細胞。在GMP實驗室用 RPMI 1640 培養(yǎng)基進行單核細胞培養(yǎng)。單核細胞與GM-CSF和IL-4 共同培養(yǎng)，7 d 后使其分化為DC。吸去培養(yǎng)液，加入含有 IFN-α的RPMI 1640 培養(yǎng)液，繼續(xù)在5% CO2溫箱 37 ℃ 培養(yǎng)，第 9 天可獲得成熟的DC。臍帶血 CD34+ 細胞經(jīng)GM-CSF、TNF-α、早期細胞生長因子、FL和促血小板生長因子（TPO）擴增誘導(dǎo)，也能獲得大量 DC。

將骨髓間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）和成熟的DC 共培養(yǎng)。MSCs 抑制 DC 發(fā)育和成熟，阻止DC 凋亡，促使 DC 大量增殖，表型發(fā)生改變，成為一種短樹突狀近圓形的細胞，稱之為調(diào)節(jié)性 DC。這種細胞能存活較長時間，具有較強吞噬能力，有較高免疫調(diào)節(jié)作用，免疫原性卻很弱[6]。

應(yīng)用腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigens，TAAs）或病原抗原沖擊強化致敏 DC，制成細胞疫苗，即樹突狀細胞疫苗，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，用于多種疾病治療。

3 DC 疫苗的應(yīng)用前景

3.1 在抗腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用前景

腫瘤是嚴重危害人類生命健康的疾病?；疾∑陂g缺乏專職抗原遞呈細胞有效遞呈，導(dǎo)致初始型 T 細胞與腫瘤細胞的相互作用耐受或無能，阻礙 T 細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫有效激活[7]。細胞性腫瘤抗原易于獲取和制備。將腫瘤相關(guān)抗原遞呈給 T 細胞受體（T cell receptor，TCR），同時激活CD4+、CD8+、CTL和NK 細胞，并促使 B 細胞分化。通過穿孔素（perforin）、粒酶 B（granzyme B，GB）和Fas/FasL介導(dǎo)途徑，激活腫瘤殺傷細胞，從而產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)，發(fā)揮特異性殺傷腫瘤細胞作用[8]。通過釋放抗血管生成物質(zhì)和前血管生成因子，阻止腫瘤血管形成，加速腫瘤細胞凋亡。

分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和基因工程技術(shù)的應(yīng)用，使核酸擴增成為可能。通過核酸擴增、差異篩選等獲得腫瘤細胞mRNA。基因轉(zhuǎn)染 DC 可持續(xù)表達腫瘤抗原肽。DC 還能通過吞噬凋亡的腫瘤細胞取得抗原。將腫瘤抗原肽或 TAAs與自身或同種異體 DC 共育，DC 與腫瘤抗原結(jié)合，可激發(fā)抗腫瘤效應(yīng)。將此 DC 回輸給患者，能調(diào)動機體的免疫功能，將藏匿在人體內(nèi)的腫瘤細胞清除出去，可預(yù)防腫瘤擴散、復(fù)發(fā)和治療腫瘤。

DC 免疫療法在治療腎癌、腦瘤[9]、惡性黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、惡性膠質(zhì)瘤和婦科腫瘤[10]的研究中，都取得了顯著進展。2006年，Steinman 患晚期胰腺癌，他用自己創(chuàng)建的免疫療法治病。用攜帶癌胚抗原（CEA）基因決定簇的重組腺相關(guān)病毒（r-adeno-associated virus，r-AAV）感染 DC，感染的DC能刺激產(chǎn)生高效殺傷 CEA 陽性腫瘤細胞的特異性 CTL，將此 CTL 回輸?shù)阶约后w內(nèi)，生命延長了 5年。

2010年5 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的第一個癌癥治療疫苗——前列腺癌疫苗，就是用 DC 制備的。

3.2 在抗感染領(lǐng)域的應(yīng)用前景

荷載病原抗原的DC 具有細胞疫苗的功能。用病原抗原體外沖擊致敏 DC，然后回輸給患者，能有效激活人體免疫細胞。利用病原載體將帶有病原體抗原的編碼基因轉(zhuǎn)染DC，使 DC 持續(xù)表達特異性抗原，能誘導(dǎo)人體產(chǎn)生抗感染效應(yīng)，產(chǎn)生 CTL，從而殺傷病原體感染的細胞。在抗細菌[11]、抗病毒（包括慢性乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、EB 病毒相關(guān)腫瘤和巨細胞病毒感染）[12-18]、抗真菌和抗寄生蟲病[19]的研究中都有一定進展，有待進一步深化。

DC 不僅是人體內(nèi)重要的抗原遞呈細胞，也具有免疫調(diào)節(jié)作用。在人體免疫失衡、免疫抑制和病原微生物在體內(nèi)擴散中的作用也受到人們關(guān)注。DC 可啟動免疫反應(yīng)，也能反向調(diào)控免疫反應(yīng)。DC 參與了膿毒癥和多器官功能障礙綜合征免疫系統(tǒng)損傷的啟動，引發(fā)免疫功能紊亂。兒童和老人的細菌性肺炎是常見危重疾病。在疾病中過度成熟與活化的DC，造成 IL-12 過量分泌，TNF-α、IL-6 促炎細胞因子分泌過多，免疫反應(yīng)超強，使肺炎向重癥發(fā)展。在這種情況下，DC 疫苗就需要進行反向調(diào)節(jié)。

慢性乙型肝炎患者 DC 功能缺失，是慢性乙型肝炎遷延不愈的重要原因[20]。提高慢性乙型肝炎患者 DC 功能，誘導(dǎo)強烈的HBV 特異性免疫效應(yīng)，才能清除體內(nèi)病毒。將細胞因子誘導(dǎo)殺傷細胞（cytokine induced killer cell，CIK）與HBsAg 沖擊致敏 DC，共育后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，有效增強其對 HBV 感染細胞的殺傷作用。將 IgG1的重鏈 Fc段基因與HCV 抗原基因融合，構(gòu)建融合基因疫苗。將融合Fc 基因的HCV 基因疫苗轉(zhuǎn)染 DC，可用于慢性丙型肝炎治療。用 EB 病毒膜抗原 gp340 沖擊致敏 DC，能激發(fā)人體 CTL，殺傷 EB 病毒相關(guān)腫瘤細胞。用HPV 16 E6、E7癌基因重組腺病毒載體，轉(zhuǎn)染 DC，制備基因修飾 DC 疫苗，能激發(fā)人體 CTL，促使宮頸癌 Caski 細胞凋亡，感染病灶消退。

3.3 在器官移植領(lǐng)域的應(yīng)用前景

器官移植的成敗，取決于排斥反應(yīng)的防治效果。同種異體移植的排斥反應(yīng)，是受者免疫細胞對供者抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答。在器官移植過程中，通過各種手段，阻斷免疫效應(yīng)通路，可避免移植排斥反應(yīng)發(fā)生。有研究證實，用 GM-CSF和IL-4 誘導(dǎo)未成熟 DC 成熟，在體外能抑制效應(yīng)性 T 細胞，有利于免疫耐受的形成和維持[21]。以腺病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體，將具有誘導(dǎo)免疫耐受的抑制分子的靶基因轉(zhuǎn)染供體DC，并使其表達，從而阻斷抗原遞呈，減輕排斥反應(yīng)，延長移植物存活時間。

3.4 在變態(tài)反應(yīng)性疾病領(lǐng)域的應(yīng)用前景

變態(tài)反應(yīng)性疾?。╝llergic disease）是一種對過敏原免疫耐受缺陷的疾患。近半個世紀以來，變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)病率持續(xù)升高，與CD4+ T 細胞分化異常有關(guān)，Th 在發(fā)病中起關(guān)鍵作用[22]。過敏原進入人體，被巨噬細胞捕獲，巨噬細胞對過敏原進行消化處理，將抗原表位決定簇傳遞給 Th細胞并促使其分化，Th2 增多，功能亢進，導(dǎo)致促炎細胞因子釋放，再傳遞給 B 細胞。B 細胞發(fā)生分裂，釋放出IgE，IgE 與人體自身的肥大細胞和血液循環(huán)中的嗜堿性細胞的Fc 高親和力受體（FcεR I）結(jié)合，肥大細胞發(fā)生脫顆粒，并釋放炎性介質(zhì)，促使人體致敏。肥大細胞主要分布在皮膚、黏膜和毛細血管周圍，當(dāng)人體再次接觸這種過敏原時，過敏原就會與致敏細胞上的IgE結(jié)合，促使細胞釋放出組胺、5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT，又稱血清素，serotonin）和緩激肽（bradykinin，BK）等活性物質(zhì)，導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)性疾?。ㄈ缦?、變應(yīng)性鼻炎、異位性皮炎和蕁麻疹等）發(fā)生。DC 疫苗能抑制或阻斷 IgE 與FcεR I結(jié)合，起到免疫調(diào)節(jié)作用，有利于免疫耐受形成，緩解變態(tài)反應(yīng)發(fā)生。

3.5 在自身免疫性疾病領(lǐng)域的應(yīng)用前景

德國 Ohnmacht等[23]報道，敲除了 DC 基因的小鼠，多數(shù)發(fā)生自身免疫性疾病。將 CD11c-Cre 轉(zhuǎn)基因小鼠與白喉毒素（diphtheria toxin A，DTA）轉(zhuǎn)基因小鼠雜交，產(chǎn)生子代小鼠，體內(nèi) DC 被清除。由于DC 缺失，小鼠胸腺中CD4+ T 細胞明顯增多，外周組織CD4+ T 細胞浸潤。小鼠發(fā)生嚴重自身免疫性疾病，表現(xiàn)為體重減輕，脾臟腫大，自身抗體升高，中性顆粒細胞減少，Th1和Th17 細胞增多和腸炎等。將此小鼠骨髓植入正常的小鼠，可誘發(fā)上述病理性反應(yīng)[24]。胸腺內(nèi)的耐受性 DC（tolerogenic DC，tDC）能清除自身反應(yīng)性 T 細胞，從而誘導(dǎo)免疫耐受[25]。DC 參與中樞免疫耐受的誘導(dǎo)。外周血 DC 可攜帶外周抗原進入胸腺，也參與外周血免疫耐受的誘導(dǎo)?；剌斀?jīng)體外 IFN-β和IL-10 共培養(yǎng)的自體 DC，可治療多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病。

4 結(jié)語

樹突狀細胞疫苗是當(dāng)今研究最活躍，研究成果最豐碩的疫苗治療課題。DC是一類與人體免疫功能密切相關(guān)的淋巴細胞，表面具有許多樹枝樣的膜突起。廣泛分布于血液、肝、脾、淋巴結(jié)和其他非免疫器官中。成熟的DC 高表達 MHC分子、協(xié)同刺激分子、黏附分子和整合素等，并分泌多種趨化因子和細胞因子，通過抗原遞呈，第一信號、第二信號和第三信號系統(tǒng)，直接激活初始型 T 細胞，激活人體免疫功能，并誘導(dǎo)免疫耐受。其中第一信號來自DC 表面的抗原肽，MHC 分子復(fù)合物與T 細胞相應(yīng)受體結(jié)合；第二信號來自DC 上的協(xié)同刺激分子與T 細胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合；第三信號來自DC 分泌的IL-12，促進 Th0 向 Th1 分化，或 DC 不分泌 IL-12，介導(dǎo) Th0 向 Th2 分化。DC 可啟動免疫反應(yīng)，也能反向調(diào)節(jié)免疫。DC 疫苗既能加強癌癥和感染性疾病中不足的免疫反應(yīng)，也能減弱器官移植、變態(tài)反應(yīng)性疾病、自身免疫性疾病和某些病毒感染中過強的免疫反應(yīng)。DC的復(fù)雜性使得合理的免疫調(diào)節(jié)十分必要。DC 受相關(guān)抗原沖擊致敏后，具有細胞疫苗功能。在腫瘤免疫、抗感染免疫、移植免疫、自身免疫和免疫耐受中扮演著越來越重要的角色。DC 疫苗的安全性非常好，至今未有嚴重不良反應(yīng)的報道。隨著對 DC 疫苗深入研究，必將進一步推動免疫學(xué)的發(fā)展。

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