前哨淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移的早期乳腺癌非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素分析

張彥收，劉運(yùn)江

（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 乳腺中心，河北 石家莊 050011）

目前，前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）已成為臨床腋窩淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者常規(guī)腋窩處理方式，若前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）陰性，可以避免腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND），進(jìn)而減輕腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)后導(dǎo)致的并發(fā)癥[1]。國(guó)外研究[2-3]顯示，SLN宏轉(zhuǎn)移的早期乳腺癌患者中，40%～70%的非前哨淋巴結(jié)（nonsentinel lymph node，NSLN）是陰性的，對(duì)這部分患者腋窩再次進(jìn)行清掃是沒有意義的。因此，如果能夠預(yù)測(cè)SLNB轉(zhuǎn)移后NSLN狀態(tài)，可避免部分患者腋窩淋巴結(jié)過度清掃，對(duì)減少手術(shù)并發(fā)癥、提高患者的生活質(zhì)量意義重大。鑒于目前臨床查體和腋窩的影像學(xué)檢查數(shù)據(jù)在預(yù)測(cè)腋窩NSLN轉(zhuǎn)移能力不足，本文回顧性分析了河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院乳腺中心診治的196例SLN宏轉(zhuǎn)移的早期乳腺癌臨床病理特征資料，旨在探討早期乳腺癌SLN宏轉(zhuǎn)移中預(yù)測(cè)NSLN轉(zhuǎn)移的高危因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年1月—2016年12月我中心診治的196例SLN宏轉(zhuǎn)移的無保乳意愿的臨床早期乳腺癌患者。篩選標(biāo)準(zhǔn)：⑴女性患者，術(shù)前空芯針穿刺活檢或術(shù)中冷凍病理證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌；⑵腫瘤直徑≤5 cm，臨床查體及影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象；⑶影像學(xué)檢查除外肺、肝、骨、腦等臟器的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑷術(shù)前未行新輔助化療、放療，既往無腋窩手術(shù)史；⑸SLNB至少發(fā)現(xiàn)1枚淋巴結(jié)存在宏轉(zhuǎn)移；⑹全部患者行乳房切除手術(shù)，腋窩行淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.2 SLNB

手術(shù)醫(yī)師均經(jīng)過嚴(yán)格的學(xué)習(xí)曲線并熟練掌握SLNB技術(shù)。SLN活檢示蹤劑染料使用亞甲藍(lán)或納米炭。根據(jù)選擇染料的不同，選擇皮內(nèi)或皮下注射，注射部位選擇乳暈外上1～3個(gè)點(diǎn)注射，適當(dāng)按壓5～10 min后開始手術(shù)。游離乳房上皮瓣,皮瓣分離至胸大肌外側(cè)緣，平行胸大肌外側(cè)緣方向切開脂肪結(jié)締組織，探尋染色的淋巴管，沿著染色的淋巴管找到染色淋巴結(jié)，檢出所有染色淋巴管進(jìn)入的第一個(gè)染色淋巴結(jié)，并對(duì)腋窩區(qū)域觸診，如有腫大質(zhì)硬淋巴結(jié)也作為SLN行快速冷凍活檢。

1.3 免疫組化檢測(cè)

采用免疫組織化學(xué)染色方法常規(guī)檢測(cè)乳腺癌組織中雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）、Ki-67的表達(dá)。ER、PR免疫組織化學(xué)檢測(cè)的陽(yáng)性閾值定為≥1%[4-5]。其中HER-2（3+）定義為陽(yáng)性，HER-2（-）/（+）定義為陰性，HER-2（2+）常規(guī)行FISH檢測(cè)。Ki-67的表達(dá)＞20%定義為高表達(dá)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。組間定量指標(biāo)的比較采用t檢驗(yàn)，組間樣本率比較采用χ2或Fisher精確概率法。采用Logistic回歸分析進(jìn)行多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料與術(shù)后病理

196例SLN宏轉(zhuǎn)移的臨床早期乳腺癌患者平均年齡為（51.09±11.33）歲，腫瘤平均大小為（2.03±0.84）cm。中位SLN個(gè)數(shù)為4枚，中位陽(yáng)性SLN數(shù)目為1枚（1～5枚）。其中，NSLN無轉(zhuǎn)移143例（74.5%），NSLN轉(zhuǎn)移患者53例（25.5%）。術(shù)后病理：非特殊類型乳腺癌183例（浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌176例，浸潤(rùn)性小葉癌4例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌合并浸潤(rùn)性小葉癌3例）；特殊類型乳腺癌13例（浸潤(rùn)性微乳頭狀癌3例，浸潤(rùn)性篩狀癌2例，黏液腺癌2例，浸潤(rùn)性小管癌2例，富于脂質(zhì)癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、乳頭狀癌、伴髓樣特征的癌各1例）。

2.2 臨床病理特征與NSLN狀態(tài)的關(guān)系

根據(jù)NSLN是否轉(zhuǎn)移將196例患者分為NSLN陰性組與NSLN陽(yáng)性組，分析比較兩組間臨床病理特征：患者年齡、月經(jīng)、原發(fā)腫瘤位置、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、脈管瘤栓、Ki-67表達(dá)、分子分型、HER-2表達(dá)以及SLN陽(yáng)性個(gè)數(shù)。單因素分析結(jié)果顯示原發(fā)腫瘤大小、SLN陽(yáng)性個(gè)數(shù)是NSLN轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）（表1）。腫瘤＞2 cm或陽(yáng)性SLN≥2枚時(shí)NSLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較大。將原發(fā)腫瘤大小和SLN陽(yáng)性個(gè)數(shù)兩項(xiàng)因子納入多因素分析，發(fā)現(xiàn)SLN陽(yáng)性個(gè)數(shù)≥2枚是NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表1 NSLN陰性組與陽(yáng)性組臨床病理特征比較Table 1 Comparison of the clinicopathologic characteristics between NSLN negative group and NSLN positive group

表2 NSLN轉(zhuǎn)移因素的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of factors for NSLN metastasis

3 討 論

乳腺癌SLN 1～2枚陽(yáng)性的腋窩處理意見尚存爭(zhēng)議。2014年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）關(guān)于早期乳腺癌患者應(yīng)用SLN活檢指南中推薦：SLN 1～2個(gè)陽(yáng)性接受保乳手術(shù)的早期乳腺癌患者可避免ALND，如果有SLN轉(zhuǎn)移并行全乳切除術(shù)者應(yīng)接受ALND[5]。實(shí)際上，ACOSOG Z0011試驗(yàn)中1～2枚SLN陽(yáng)性進(jìn)行ALND組，僅27.3%的患者NSLN存在轉(zhuǎn)移[6]，理論上72.7%患者可以避免ALND。AMAROS試驗(yàn)中cT1-2早期乳腺癌患者中，SLN陽(yáng)性接受ALND組中僅32.8%患者NSLN存在轉(zhuǎn)移[7]，68.2%的患者可以豁免ALND。兩項(xiàng)研究中均有大約40%SLN存在微轉(zhuǎn)移或ITC。IBCSG23-01試驗(yàn)結(jié)果顯示：原發(fā)腫瘤小于5 cm、SLN一個(gè)或多個(gè)淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移灶（≤2 mm），NSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為僅僅為13%[8]。SLN微轉(zhuǎn)移患者NSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于SLN宏轉(zhuǎn)移，故本研究未納入SLN微轉(zhuǎn)移患者。在本研究中，中位SLN個(gè)數(shù)為4枚，中位陽(yáng)性SLN數(shù)目為1枚（1～5枚），SLN 1～2枚宏轉(zhuǎn)移臨床早期乳腺癌患者中NSLN無轉(zhuǎn)移135例（77.1%），盡管本研究入組患者均為SLN宏轉(zhuǎn)移，但與ACOSOG Z0011、AMAROS試驗(yàn)研究報(bào)道的NSLN轉(zhuǎn)移率近似。

如何篩選出僅存SLN轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)而避免腋窩淋巴結(jié)清掃是臨床研究熱點(diǎn)。目前關(guān)于NSLN轉(zhuǎn)移高危因素主要集中在原發(fā)腫瘤大小、脈管瘤栓、SLN陽(yáng)性個(gè)數(shù)、組織學(xué)分級(jí)、分子亞型等。國(guó)外學(xué)者建立了SLN陽(yáng)性、NSLN轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)模型，如美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）模型[9]和斯坦福大學(xué)模型（Stanford Online Calculator，SOC）[10]。Celso等[11]應(yīng)用OSNA技術(shù)評(píng)價(jià)SLN中CK19 mRNA拷貝數(shù)來獲取腫瘤總負(fù)荷并建立預(yù)測(cè)模型，幫助制定術(shù)中腋窩淋巴結(jié)清掃的決策。基于不同國(guó)家或區(qū)域的目標(biāo)人群可能影響預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確性，我國(guó)學(xué)者對(duì)國(guó)外模型在國(guó)內(nèi)患者中可行性進(jìn)行了驗(yàn)證，曹迎明等[12]在120例SLN陽(yáng)性乳腺癌患者中驗(yàn)證了MSKCC和SOC模型，結(jié)果顯示皆劣于原始研究。邱鵬飛等[13]通過1227例SLN陽(yáng)性乳腺癌患者驗(yàn)證MSKCC模型的可行性，結(jié)果顯示MSKCC列線圖的AUC值為0.765，MSKCC列線圖可以較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)NSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)?；谥袊?guó)乳腺癌患者臨床特點(diǎn)的預(yù)測(cè)模型目前尚未建立。學(xué)者Zheng等[14]對(duì)SLN1-2轉(zhuǎn)移的臨床早期乳腺癌研究中發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤大小、組織學(xué)、HER-2過表達(dá)是NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。楊紅星等[15]研究顯示NSLN轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素包括陽(yáng)性SLN個(gè)數(shù)≥2枚及脈管浸潤(rùn)。本研究單因素分析顯示僅原發(fā)腫瘤大小、陽(yáng)性SLN個(gè)數(shù)是NSLN轉(zhuǎn)移的高危因素，原發(fā)腫瘤≤2 cm組和＞2 cm組NSLN轉(zhuǎn)移率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別是21.2%、35.9%，P=0.023），與Pohlodek等[16]報(bào)道的腫瘤T分期是影響NSLN轉(zhuǎn)移的因素一致。進(jìn)一步多因素回歸分析顯示陽(yáng)性SLN個(gè)數(shù)是NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.000，OR=2.388），隨著SLN轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)的增加，NSLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高（1、2、3枚及以上分別是19.8%、31.8%、61.9%）,與崔兆清等[17]報(bào)道的陽(yáng)性SLN個(gè)數(shù)是影響NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素一致（OR=207.833，95%CI=1.430～30201.980，P=0.036）。Maimaitiaili等[18]研究發(fā)現(xiàn)SLN轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)、SLN轉(zhuǎn)移方式（宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移或孤立腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移）、淋巴管浸潤(rùn)與NSLN轉(zhuǎn)移相關(guān)（P＜0.05），而在多因素分析中，SLN陽(yáng)性個(gè)數(shù)是NSLN轉(zhuǎn)移的最顯著預(yù)測(cè)因子，當(dāng)患者存在2或3個(gè)危險(xiǎn)因素時(shí)，NSLN的概率高于美國(guó)外科學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)組Z0011試驗(yàn)（27.3%），因此，對(duì)部分患者應(yīng)慎重考慮避免ALND。

僅存在SLN轉(zhuǎn)移的患者并不能從ALND獲益，這部分患者在早期乳腺癌中占有很大比例（在本研究中占77.1%，135/196），但在臨床處理上此類患者還是大部分接受了ALND，少部分接受了術(shù)后腋窩放療。目前正在進(jìn)行的POSNOC研究入組SLN陽(yáng)性患者隨機(jī)分為臨床觀察組和腋窩淋巴結(jié)清掃或腋窩淋巴結(jié)放療組，該研究或許能為臨床腋窩處理提供更有力的證據(jù)，預(yù)計(jì)2021年完成。Z0011研究[6]中ALND組和SLNB組患者的10年累積淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率分別為0.5%和1.5%（P=0.28），兩組10年累積區(qū)域復(fù)發(fā)率分別為6.2%和5.3%（P=0.36）。AMAROS試驗(yàn)[19]中位隨訪10年數(shù)據(jù)顯示，腋窩放療組和ALND組腋窩復(fù)發(fā)的累積發(fā)生率分別為1.82%和0.93%（P=0.365）。10年總體生存率（81.4%～84.6%）和10年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存（78.2%～81.7%）均無顯著性差異。上述兩項(xiàng)研究顯示腋窩淋巴結(jié)清掃與否，其總生存、無病生存和局部復(fù)發(fā)率均無顯著差異。究其原因，不排除單純SLN活檢組較低的腋窩復(fù)發(fā)率可能來自全乳照射野覆蓋一部分低位腋窩淋巴結(jié)或腋窩放療對(duì)腋窩殘留腫瘤細(xì)胞控制，但需要注意的是兩項(xiàng)研究中約70%目標(biāo)人群本身NSLN就是陰性的，腋窩放療臨床獲益不大。SLN陽(yáng)性早期乳腺癌腋窩淋巴結(jié)處理，應(yīng)個(gè)體化結(jié)合其他高危因素，評(píng)估腋窩殘留轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，高風(fēng)險(xiǎn)患者慎重考慮豁免ALND。

既往研究[20-22]報(bào)道SLN轉(zhuǎn)移灶大小，是否伴淋巴結(jié)囊外侵犯是NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但由于本研究病理報(bào)告中缺失大部分陽(yáng)性SLN侵犯大小數(shù)據(jù)，故沒有納入分析。本研究中脈管瘤栓在NSLN轉(zhuǎn)移中的作用未能證實(shí)。既往研究[23-25]顯示SLN轉(zhuǎn)移與分子亞型間存在相關(guān)性，HER-2過表達(dá)型和Luminal B型乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高。但不同分子亞型間乳腺癌NSLN轉(zhuǎn)移與其是否一致尚無明確結(jié)論。崔兆清等[17]研究發(fā)現(xiàn)Luminal B型患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高。葉京明等[26]報(bào)道SLN陽(yáng)性的Luminal B型（HER-2陰性）早期乳腺癌，陽(yáng)性SLN個(gè)數(shù)與NSLN是否轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性，與其它臨床病理因素?zé)o關(guān)。本研究中Luminal A型NSLN轉(zhuǎn)移率較高（27.4%），但各亞型間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，由于樣本量較小,還需大規(guī)模數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究證實(shí)。本研究未發(fā)現(xiàn)HER-2狀態(tài)、Ki-67表達(dá)水平與NSLN轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。

本研究存在一些不足之處，入組早期乳腺癌患者較多，cT1病例占60.2%，腋窩NSLN轉(zhuǎn)移幾率相對(duì)較低。入組患者未常規(guī)行乳腺核磁共振檢查，病灶數(shù)目是否影響NSLN轉(zhuǎn)移尚不明確。國(guó)外SLNB示蹤劑多采用核素結(jié)合異硫藍(lán)或?qū)＠{(lán)染料法，鑒于核素使用可及性，在本研究?jī)H使用了亞甲藍(lán)或者納米炭。此外，本研究入組三陰型及HER-2陽(yáng)性型病例過少，不同分子分型間NSLN轉(zhuǎn)移是否存在差異尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本數(shù)據(jù)分析。

SLN宏轉(zhuǎn)移腋窩最佳的處理方式尚不明確。篩選僅存SLN轉(zhuǎn)移早期乳腺癌患者，在不影響無病生存率和總生存率的前提下，不進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃或放療，仍需大樣本前瞻性臨床研究來證實(shí)。本研究結(jié)論認(rèn)為SLN陽(yáng)性臨床早期乳腺癌，是否清掃腋窩淋巴結(jié)，應(yīng)個(gè)體化評(píng)估患者腋窩殘留轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)原發(fā)腫瘤＞2 cm或超過2枚SLN宏轉(zhuǎn)移時(shí)，鑒于NSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，建議清掃腋窩淋巴結(jié)。