斑蝥酸鈉維生素B6治療晚期乳腺癌的療效及對生存質(zhì)量、安全性的影響

全昌銀，邱小萍，張志強(qiáng)，杜志勇

（1.湖北省宜昌市第一人民醫(yī)院 普通外科，湖北 宜昌443000；2.武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 腫瘤基礎(chǔ)教研室，湖北 武漢430072）

乳腺癌為臨床女性最為常見的惡性腫瘤，在世界范圍內(nèi)每年新增乳腺癌病例130萬，近年來發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，對女性身心健康造成了嚴(yán)重的威脅。乳腺癌治療主要以手術(shù)為主的綜合治療，通過給予合理的手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療、免疫治療等不同方案，雖然不同方案具有一定效果，但是仍有不少患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病屬于“乳巖”、“乳疳”疾病范疇，主要是肝氣瘀滯導(dǎo)致脾失健運(yùn)，痰濁形成，肝腎虧虛造成女性沖任失衡，病程久導(dǎo)致氣滯血瘀形成，經(jīng)絡(luò)阻塞瘀滯在乳房形成乳巖[2]。斑蝥酸鈉維生素B6（sodium canthariate vitamin B6，SCAVB6）為抗腫瘤注射液，主要成分為斑蝥酸鈉、維生素B6。斑蝥酸鈉是單萜烯類斑螯素的半合成衍生物主要提取于斑鰲體內(nèi)，其分子量小，可影響了細(xì)胞RNA和DNA的合成，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生成與分裂。本研究總結(jié)SCAVB6在晚期乳腺癌中的治療效果，以期為臨床提供治療依據(jù)，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年9月—2015年9月湖北省宜昌市第一人民醫(yī)院接受SCAVB6治療的晚期乳腺癌患者120例（SCAVB6組）和未接受SCAVB6治療晚期乳腺癌患者60例（對照組），臨床資料均通過回顧患者的病歷記錄和病例報告獲得，患者均為女性。⑴SCAVB6組，年齡35～55歲，平均年齡（42.3±9.8）歲。病程3～12個月（平均6個月）；絕經(jīng)后36例，絕經(jīng)前84例；軟組織轉(zhuǎn)移23例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移34例，肺轉(zhuǎn)移6例，肝轉(zhuǎn)移8例，2個及以上部位轉(zhuǎn)移11例（含骨轉(zhuǎn)移患者）。⑵對照組，年齡32～55歲，平均年齡（42.6±9.5）歲。病程3～12個月（平均6個月）；絕經(jīng)后13例，絕經(jīng)前47例；軟組織12例，肺部3例，淋巴結(jié)14例，肝臟5例，2個及以上部位轉(zhuǎn)移5例（含骨轉(zhuǎn)移的患者）。兩組資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，無統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)，具有可比性。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)⑴診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》，均為IV期的晚期乳腺癌患者；⑵女性患者、病理診斷明確；⑶有完整規(guī)范的術(shù)后病理報告及隨訪資料；⑷KPS評分≥60分；⑸估計生存時間≥3個月。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)⑴合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者。⑵未能完成隨訪者；⑶貧血及凝血功能障礙；⑷風(fēng)濕及免疫系統(tǒng)疾??；⑸嚴(yán)重的肝腎功能疾??；⑹甲狀腺功能障礙；⑺ 因其他部位腫瘤進(jìn)行過放化療治療者。

1.3 治療方法

⑴對照組：給予患者常規(guī)化療，采用疏肝化瘀解毒方聯(lián)合多西他賽75 mg/m2（浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)）+表柔比星60 mg/m2（輝瑞制藥(無錫)有限公司）+環(huán)磷酰胺75 mg/m2（通化茂祥制藥有限公司）方案化療。⑵SCAVB6組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合SCAVB6注射液（艾易舒）治療，SCAVB6注射液50 mL+0.9% 250 mL生理鹽水靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療14 d。

1.4 結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)

近期療效參照WHO實體腫瘤病灶變化分級標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）為病灶消失，無新病灶出血，腫瘤標(biāo)志物下降至正常并維持4周；部分緩解（PR）為1個或多個基線目標(biāo)病灶最長徑總和減少超過30%及以上并維持4周；進(jìn)展（PD）為病灶最長徑總和增大超過20%及以上，或出現(xiàn)1個或多個新病灶；穩(wěn)定（SD）為病灶最長徑總和縮小但為達(dá)到PR，或增大但未達(dá)到PD[3]。有效=CR+PR。生活質(zhì)量評價依據(jù)KPS評分：KPS評分在治療后提高≥10分評價為改善，KPS評分在治療后提高或下降范圍在10分以內(nèi)評價為穩(wěn)定，KPS評分在治療后下降＞10分為下降。毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或者百分率（%），數(shù)據(jù)分析采用t檢驗或者χ2檢驗；P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 SCAVB6組與對照組近期療效分析

SCAVB6組與對照組近期療效，總有效率分別為61.67%和41.67%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組近期療效情況比較[n（%）]

2.2 兩組生活質(zhì)量情況比較

SCAVB6組的生活質(zhì)量改善率為48.83%,對照組為25.00%，兩組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組不良反應(yīng)情況比較

SCAVB6組白細(xì)胞下降、惡心嘔吐、血小板下降、食欲下降、骨髓抑制的總發(fā)生率低于對照組，其中SCAVB6組白細(xì)胞下降和骨髓抑制III～I(xiàn)V度發(fā)生率顯著低于對照組（P=0.00）（表3）。

表2 兩組生活質(zhì)量情況比較[n（%）]

表3 兩組不良反應(yīng)情況比較

2.4 隨訪結(jié)局比較

隨訪36個月，SCAVB6組失訪5例，對照組失訪6例；SCAVB6組生存率50.83%（61/120），對照組的生存率為41.67%（25/60）；生存時間兩組比較，無統(tǒng)計學(xué)意義[Log Rank（Mantel-Cox）=2.948，P=0.086＞0.05]（圖1）。

圖1 SCAVB6組與照組的生存時間函數(shù)圖

3 討 論

近年來乳腺癌在部分發(fā)達(dá)城市已躍居女性惡性腫瘤首位，隨著我國人群生活水平提升和生活方式的改變?nèi)橄侔┌l(fā)病率呈現(xiàn)升高的趨勢，嚴(yán)重的威脅了女性身心健康。乳腺癌根治方法仍為采取手術(shù)治療，但是多數(shù)患者就診時已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會，因此近年來通過聯(lián)合化療可以明顯提升質(zhì)量效果，包括以紫杉類藥物為主的綜合方案進(jìn)行治療[4]?；瘜W(xué)藥物應(yīng)用在乳腺癌中可以抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，但是同時會殺傷人體正常細(xì)胞，毒副作用明顯，因此在患者接受化療后生活質(zhì)量不理想，導(dǎo)致化療方案不能如期進(jìn)行[5]。中醫(yī)藥治療屬于我國特有的補(bǔ)充替代治療方法，在改善患者臨床癥狀方面效果顯著，且毒副作用很小，患者整體狀態(tài)良好，既可以針對局部病變開展治療，又可防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，同時能提高患者全身情況和免疫功能，以及增強(qiáng)化療的抑瘤作用[6]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病屬于“乳巖”范疇，病機(jī)為正虛邪實，乳巖性質(zhì)為本虛標(biāo)實，標(biāo)為氣滯血瘀，實為正氣虧虛，沖任失衡[7]。本病病位在乳腺，與肝、脾、腎三臟密關(guān)系密切，肝腎不足會造成沖任失養(yǎng)，患者氣血不通暢，經(jīng)絡(luò)阻塞，同時情志內(nèi)傷，肝脾郁結(jié)是基本致病因素，肝郁則不能條達(dá)，脾虛則運(yùn)化失司，痰濁形成凝結(jié)在乳中則成巖[8-9]。肝氣郁結(jié)，經(jīng)絡(luò)瘀阻是關(guān)鍵病理變化，肝氣郁結(jié)造成了人體氣機(jī)阻滯，血行不通，造成經(jīng)絡(luò)阻塞；乳腺癌最直接的病理產(chǎn)物為痰濁和瘀血，多種致病因素相互作用，患者臟腑失衡，病理產(chǎn)物聚結(jié)，日久產(chǎn)生癌毒，發(fā)生腫瘤[10-12]。

我院在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥SCAVB6進(jìn)行治療，該藥物由中藥斑蝥中提取活性成分，斑蝥為芫菁科昆蟲南方大斑蝥或者黃黑小斑蝥干燥全蟲，主要的活性成分為斑蝥素，斑蝥酸鈉為斑蝥素通過氫氧化鈉水解而成，一方面能夠抑制核酸代謝過程，減少了腫瘤細(xì)胞對于氨基酸攝入的過程，因此可以阻礙蛋白質(zhì)合成[13-15]；另一方面SCAVB6會造成細(xì)胞線粒體膜通透性降低，導(dǎo)致氧化磷酸過程加劇，對惡性腫瘤細(xì)胞代謝能力產(chǎn)生影響，控制并緩解惡性腫瘤進(jìn)展[16]；此外動物研究證實，斑蝥酸鈉能夠提升小鼠體內(nèi)過氧化氫酶活性，改善小鼠能力代謝，降低了惡性腫瘤毒素水平，在顯微鏡下進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)斑蝥酸鈉能夠直接進(jìn)入到小鼠腹水模型體內(nèi)的肝癌細(xì)胞核，對于腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接殺傷作用[17-18]。本研究使用的斑蝥酸鈉維生素B6是將斑蝥酸鈉與維生素B6進(jìn)行了合成，既可以增強(qiáng)抗腫瘤活性，同時降低了毒性以及對患者泌尿系統(tǒng)的刺激性，而且維生素B6具有止嘔效果，而且可以協(xié)同協(xié)同斑蝥酸鈉升高白細(xì)胞水平的作用[11,19]。本研究顯示，SCAVB6組與對照組近期療效，總有效率分別為61.67%、41.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明聯(lián)合SCAVB6治療乳腺癌可以提升近期治療效果。SCAVB6組與對照組生活質(zhì)量比較，改善率分別為48.83%、25.00%，表明聯(lián)合SCAVB6 治療乳腺癌可以改善患者生活質(zhì)量。同時SCAVB6白細(xì)胞下降、血小板下降、惡心嘔吐、食欲下降等不良反應(yīng)發(fā)生率治療組均低于對照組，表明聯(lián)合SCAVB6 應(yīng)用在乳腺癌治療中可以減輕化療毒副作用。本資料結(jié)果證實了SCAVB6應(yīng)用在晚期乳腺癌的療效，發(fā)揮了中醫(yī)增效減毒作用，為臨床尋找更為可靠地乳腺癌綜合治療方案提供了依據(jù)，但是本研究屬于回顧性分析，納入患者數(shù)量有限，未能開展遠(yuǎn)期隨訪研究，因此還有待于進(jìn)一步開展多中心、大樣本量、隨機(jī)對照試驗深入分析。

綜上所述，SCAVB6治療能明顯增加乳腺癌治療療效，提高患者的生活質(zhì)量改善率，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。