肝硬化上消化道出血的輸血治療進(jìn)展

張?jiān)S林 余澤波

摘要：肝硬化患者常見并發(fā)癥有上消化道出血，因凝血功能障礙、血小板數(shù)量減少及功能異常而易致止血困難，引起失血性休克，甚至死亡。臨床醫(yī)師可通過輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀及血小板改善凝血功能、促進(jìn)止血，并輸注紅細(xì)胞懸液提高攜氧能力。合理輸血可以提高治療效果，縮短住院時(shí)間，減少不良反應(yīng)發(fā)生率及死亡率。目前國內(nèi)外對肝硬化上消化道出血的輸血啟動閾值、輸血劑量尚存爭議，近年仍在不斷研究和探討，本文現(xiàn)對近年相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以制定科學(xué)的輸血治療方案。

關(guān)鍵詞：肝硬化;上消化道出血;輸血

中圖分類號：R457.1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.08.025

文章編號：1006-1959（2019）08-0085-03

Abstract：Common complications of patients with cirrhosis include upper gastrointestinal bleeding， due to coagulopathy， decreased platelet count and dysfunction， which may cause hemostasis， hemorrhagic shock， and even death. Clinicians can improve blood coagulation by infusion of fresh frozen plasma， cryoprecipitate and platelets， promote hemostasis， and infuse red blood cell suspension to increase oxygen carrying capacity. Reasonable blood transfusion can improve the treatment effect， shorten the hospital stay， reduce the incidence of adverse reactions and mortality. At present， there are still controversies about the threshold of blood transfusion initiation and blood transfusion of upper gastrointestinal hemorrhage in liver cirrhosis. In recent years， research and discussion are still ongoing. This paper reviews the related research in recent years to develop a scientific blood transfusion treatment plan.

Key words：Cirrhosis;Upper gastrointestinal bleeding;Blood transfusion

肝硬化（cirrhosis）是多種原因?qū)е碌膹浡愿螕p害，其凝血因子及抗凝物質(zhì)減少、纖溶系統(tǒng)異常、血小板數(shù)量及功能異常，表現(xiàn)為凝血及抗凝障礙。肝硬化患者易發(fā)生上消化道出血，臨床上輸血是治療肝硬化上消化道出血的重要方法之一，目前國內(nèi)外對肝硬化上消化道出血的輸血啟動閾值、輸血劑量存在爭議，且臨床工作中存在不合理輸血，需持續(xù)進(jìn)行改進(jìn)，本文就此做綜述。

1肝硬化上消化道出血

1.1肝硬化流行病學(xué)? 我國肝硬化患者主要是乙型肝炎所致，占60%，每年2%～10%的慢性乙肝患者進(jìn)展為肝硬化，其它病因包括酒精、藥物、血吸蟲或遺傳等。門靜脈高壓和肝功能損害是肝硬化晚期的常見問題，可導(dǎo)致上消化道出血、脾功能亢進(jìn)等[1]。

1.2肝硬化上消化道出血的機(jī)制? 臨床上肝硬化患者上消化道出血主要是食管胃底靜脈曲張破裂出血（EVB），患者因門靜脈高壓常導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張，其發(fā)生率約為50%，且肝臟損害越嚴(yán)重越易發(fā)生食管胃底靜脈曲張，當(dāng)血流壓力超過血管壁的張力時(shí)就會發(fā)生EVB [2，3]。我國每年5%～15%的肝硬化患者發(fā)生EVB，因其容易發(fā)生凝血功能障礙、血小板數(shù)量及功能異常而導(dǎo)致止血困難，首次出血的死亡率高達(dá)20%。大部分未預(yù)防治療的EVB患者1～2年后再次出血，約1/3再出血的患者死亡[4，5]。

1.3肝硬化上消化道出血的治療? 建議在疾病早期使用藥物治療降低門靜脈壓力、促進(jìn)止血及預(yù)防感染等并發(fā)癥。在藥物止血效果欠佳時(shí)可采用靜脈曲張?zhí)自g(shù)等內(nèi)鏡治療及經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)等介入治療。臨床上內(nèi)鏡治療止血效果優(yōu)于單純藥物治療。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)可引起肝性腦病，臨床上不常使用。在以上治療方法無效時(shí)，可及時(shí)使用三腔二囊管壓迫止血，但易再次出血，需行急診外科手術(shù)，因手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及難度均高，未作為優(yōu)先選擇[5]。肝硬化上消化道出血因凝血功能及血小板異常導(dǎo)致止血困難，臨床上常聯(lián)合輸血治療，新鮮冰凍血漿、冷沉淀及血小板可糾正凝血功能障礙、促進(jìn)止血，紅細(xì)胞懸液可提高攜氧能力。

2肝硬化凝血特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查的指導(dǎo)作用

2.1肝硬化凝血功能及血小板改變? 肝臟能合成及降解抗凝、促凝物質(zhì)，除了凝血因子Ⅲ、Ⅳ，肝臟可合成其它所有的凝血因子。肝硬化患者因肝細(xì)胞壞死出現(xiàn)蛋白合成受阻及維生素K攝入不足，合成凝血因子障礙，表現(xiàn)為凝血功能異常。

肝臟是合成蛋白質(zhì)的重要器官，血小板膜糖蛋白及血小板生成素主要產(chǎn)生于肝臟，肝硬化患者兩種物質(zhì)合成均減少。血小板粘附需依靠血管性血友病因子（vWF）的介導(dǎo)，但vWF發(fā)揮作用需要與血小板膜糖蛋白的復(fù)合物結(jié)合，血小板膜糖蛋白減少導(dǎo)致血小板粘附能力下降。而肝硬化患者血小板生成素減少、門靜脈高壓所致脾功能亢進(jìn)（血小板在脾臟破壞增多）、自身免疫異常導(dǎo)致血小板破壞等因素使得血小板數(shù)量亦減少[6]。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查對肝硬化患者凝血功能的評估? 傳統(tǒng)凝血功能檢查中活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）反映內(nèi)源性凝血途徑，凝血酶原時(shí)間（PT）反映外源性凝血途徑，凝血酶時(shí)間（TT）反映共同凝血途徑。肝硬化患者APTT、PT及TT均延長，意味著凝血因子不足所致凝血功能障礙[7]。研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者雖出現(xiàn)凝血因子減少，但抗凝物質(zhì)亦同比例減少，抗凝及促凝呈動態(tài)平衡狀態(tài)，APTT、PT及TT延長僅反映凝血因子減少，不能反映抗凝物質(zhì)減少，更不能反映機(jī)體真實(shí)凝血情況[8]。

血栓彈力圖（Thrombelastography，TEG）動態(tài)監(jiān)測血液凝固、溶解的全過程，反映凝血因子、血小板及纖溶系統(tǒng)的變化，近年研究認(rèn)為TEG能全面反映肝硬化患者抗凝及促凝狀態(tài)，更能預(yù)測患者出血風(fēng)險(xiǎn)。TEG指標(biāo)中R值升高代表凝血因子功能下降;MA值下降代表血小板聚集功能下降;K值升高或 Angle（α）下降代表纖維蛋白原功能下降[9]。

3肝硬化上消化道出血的輸血治療

3.1輸注紅細(xì)胞懸液? 單純貧血不能作為輸注紅細(xì)胞懸液的指征，血紅蛋白（Hb）的功能是攜帶和運(yùn)輸氧氣，肝硬化上消化道出血的患者因血紅蛋白丟失而導(dǎo)致機(jī)體缺氧，輸注紅細(xì)胞懸液可提高機(jī)體攜氧能力。

國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（WS/T 622-2018），輸注1 U紅細(xì)胞懸液可使成人（60 kg）Hb水平提高約5 g/L。文獻(xiàn)推薦肝硬化上消化道出血采用限制性輸注紅細(xì)胞懸液的策略，輸血啟動閾值為Hb<70 g/L，輸入紅細(xì)胞懸液量為失血量的1/3～1/2，建議血紅蛋白維持在70～80 g/L[10]。研究表明開放性輸血（Hb維持在90～100 g/L，輸入紅細(xì)胞懸液量等于失血量）再出血率高于限制性出血，其原因可能與過多輸血導(dǎo)致血容量增加、加重門靜脈壓力相關(guān)[11]。宋佩等[12]對240例上消化道出血的患者進(jìn)行研究，其中120例限制性輸血（輸血啟動閾值Hb<70 g/L）的不良反應(yīng)（過敏、感染、肺水腫等）發(fā)生率及死亡率分別為18.33%、5.83%，低于120例開放性輸血（輸血啟動閾值Hb 70～90 g/L）的不良反應(yīng)發(fā)生率32.50%、死亡率10.00%。

Odutayo A等[13]對4篇已發(fā)表和1篇未發(fā)表的文獻(xiàn)共1965例上消化道出血患者進(jìn)行系統(tǒng)回顧，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比于開放性輸血（輸血啟動閾值Hb>80 g/L），限制性輸血（輸血啟動閾值Hb<80 g/L）與降低死亡率、再出血率有關(guān)（RR 0.65，95%CI 0.44～0.97，P=0.03）。Ahn J等[14]對已發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行篩查，最終篩選出701例急性上消化道出血的患者進(jìn)行分析，結(jié)果同樣表明與開放性輸血（輸血啟動閾值Hb 90～100 g/L）相比，限制性輸血（輸血啟動閾值Hb 70～80 g/L）能降低再出血率（RR 0.63，95%CI：0.46～0.85）、不良反應(yīng)發(fā)生率（RR 0.83，95%CI：0.73～0.95）、死亡率（RR 0.65，95%CI：0.44～0.96），說明限制性輸血比開放性輸血更具有優(yōu)勢。而對于是否可以進(jìn)一步降低輸血啟動閾值，維持血紅蛋白在60～70 g/L之間，目前暫無相應(yīng)的研究報(bào)道。

3.2輸注新鮮冰凍血漿及冷沉淀? ?新鮮冰凍血漿含有所有凝血因子，冷沉淀含有凝血因子Ⅷ、ⅩⅢ、vWF、纖維蛋白原和纖維結(jié)合蛋白。肝硬化上消化道出血輸注新鮮冰凍血漿和冷沉淀的目的是補(bǔ)充凝血因子、纖維蛋白原等改善凝血功能障礙。Desborough MJR等[15]收集85家醫(yī)院1313例肝硬化患者的輸血數(shù)據(jù)，其中81例肝硬化上消化道出血輸注新鮮冰凍血漿，發(fā)生血栓形成的有35例，說明輸注新鮮冰凍血漿和冷沉淀可能導(dǎo)致血栓形成，需嚴(yán)格把握輸血指征。近年文獻(xiàn)推薦肝硬化上消化道出血輸注新鮮冰凍血漿的啟動閾值為PT或APTT大于正常值1.5倍，或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.3，或R值>10 min。輸注冷沉淀的啟動閾值為纖維蛋白原<1.0 g/L，或TEG檢查中K值升高、Angle（α）下降，或大量輸血、彌散性血管內(nèi)凝血時(shí)[16，17]。

臨床上不合理用血常見問題是輸注新鮮冰凍血漿和冷沉淀劑量不足、輸注血漿為提高白蛋白或擴(kuò)容。文獻(xiàn)建議每次輸注新鮮冰凍血漿劑量為10～15 ml/kg，冷沉淀為1.0～1.5 U/10 kg，輸血劑量不足致改善凝血功能效果欠佳，不利于止血，而且可能發(fā)生過敏、發(fā)熱、感染、肺水腫等不良反應(yīng)[16，18]。莊燕玲等[19]調(diào)查347例輸注新鮮冰凍血漿的病歷，發(fā)現(xiàn)不合理用血占40.5%，主要用于提高白蛋白或擴(kuò)容等，浪費(fèi)血液資源，并導(dǎo)致輸血相關(guān)不良反應(yīng)。臨床醫(yī)師應(yīng)該嚴(yán)格把握輸血指征，避免不必要用血，在把握輸血指征的同時(shí)足量輸注新鮮冰凍血漿和冷沉淀，有效的糾正凝血功能異常。

3.3輸注血小板? 肝硬化上消化道出血輸注血小板的啟動閾值及劑量暫無足夠的數(shù)據(jù)支持和臨床研究，Napolitano G等[20]研究發(fā)現(xiàn)，363例血小板數(shù)量減少的肝硬化患者進(jìn)行852次手術(shù)，僅10例發(fā)生術(shù)后出血，其中10例血小板數(shù)量下降最嚴(yán)重的患者沒有發(fā)生術(shù)后出血，說明肝硬化患者血小板數(shù)量減少不一定預(yù)示著出血。現(xiàn)有專家共識是在以下情況可輸注血小板[16，21]：①肝硬化上消化道出血且血小板數(shù)量低于50×109/L;②大量輸液或輸血導(dǎo)致稀釋性血小板減少;③TEG顯示MA值降低。

臨床上通常每次輸注1 U血小板，理論上提高血小板數(shù)量20×109/L，但該計(jì)量單位過于粗略，可能因劑量不足而反復(fù)輸注血小板，易產(chǎn)生同種免疫抗體導(dǎo)致血小板輸注無效[22]。文獻(xiàn)提出根據(jù)體表面積計(jì)算血小板劑量，公式為2.2×1011/m2。Estcourt LJ等[23]按照輸注血小板劑量分為低劑量組（1.1×1011/m2）、標(biāo)準(zhǔn)劑量組（2.2×1011/m2）和高劑量組（4.4×1011/m2），發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)劑量組和高劑量組比低劑量組輸血小板間隔時(shí)間延長、輸注次數(shù)減少，高劑量組相比于標(biāo)準(zhǔn)劑量組輸血小板間隔時(shí)間沒有顯著延長，而且沒有證據(jù)表明三組出血風(fēng)險(xiǎn)存在差異，建議使用標(biāo)準(zhǔn)劑量輸注血小板。

4總結(jié)及展望

肝硬化上消化道出血的死亡率高，需及時(shí)搶救治療，輸血是重要的治療手段，因血液資源緊缺，合理應(yīng)用血液成為熱門的話題，不僅能節(jié)約血液資源，而且減少患者再出血率、不良反應(yīng)發(fā)生率及死亡率。肝硬化上消化道出血患者常伴有貧血，因人體代償功能，早期缺氧并不明顯，不必輸注紅細(xì)胞，僅在機(jī)體缺氧時(shí)輸注以提高攜氧能力，并提倡限制性輸血。肝硬化抗凝和促凝呈動態(tài)平衡狀態(tài)，傳統(tǒng)凝血功能檢查不能客觀反映人體真實(shí)凝血狀況，結(jié)合TEG檢測能全面評估凝血因子、血小板及纖溶系統(tǒng)的變化，指導(dǎo)輸注血漿和冷沉淀改善凝血功能。肝硬化患者血小板數(shù)量減少不一定預(yù)示著出血，嚴(yán)格把握輸注血小板的啟動閾值能幫助止血，并節(jié)約血液資源。臨床上部分醫(yī)師仍存在不合理、憑經(jīng)驗(yàn)輸血，將輸注紅細(xì)胞和血漿作為擴(kuò)容或提高白蛋白的指征，不僅浪費(fèi)血液資源，還引起過敏、發(fā)熱、感染等不良反應(yīng)。少數(shù)醫(yī)師能嚴(yán)格把握輸血指征，但輸注血漿、冷沉淀和血小板劑量不足，不能有效糾正凝血功能，也需持續(xù)改進(jìn)。

限制性輸血優(yōu)于開放性輸血，但肝硬化上消化道出血患者的最佳輸血啟動閾值及劑量還有待進(jìn)一步研究和探討。大量收集和分析臨床數(shù)據(jù)、制定針對肝硬化上消化道出血患者的個(gè)體化、單病種輸血治療方案是未來臨床工作努力的一個(gè)重要方向。

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收稿日期：2019-3-12;修回日期：2019-3-25

編輯/肖婷婷

作者簡介：張?jiān)S林（1992.9-），男，四川彭州人，碩士研究生，住院醫(yī)師，主要從事經(jīng)血傳播疾病和臨床用血方向的研究

通訊作者：余澤波（1970.2-），男，重慶人，碩士，碩士生導(dǎo)師，副教授，副主任醫(yī)師，主要從事經(jīng)血傳播疾病和臨床用血管理工作