HBV 相關(guān)慢加急（亞急）性肝衰竭患者血清AFP、CA199臨床意義的研究

楊洋 李秀惠

摘要：目的? 探究發(fā)病1周內(nèi)血清甲胎蛋白（AFP）及CA199水平與HBV相關(guān)慢加急（亞急）性肝衰竭（HBV-ACLF）患者病情及預(yù)后的關(guān)系。方法? 回顧性分析2013年1月～2017年12月我院收治的62例HBV 相關(guān)慢加急（亞急）性肝衰竭患者的臨床資料，記錄患者入院1周內(nèi)AFP、CA199、TBiL、PTA及ALB臨床數(shù)據(jù)，比較AFP及CA199水平陽性與陰性對應(yīng)肝功情況，進一步分別將AFP水平劃分為<100 ng/ml、100～200 ng/ml、>200 ng/ml三個水平梯度及CA199水平劃分為<120 U/ml、120～200 U/ml、>200 U/ml三個水平梯度，比較對應(yīng)肝生化指標(biāo)、存活及死亡率情況。分析AFP及CA199水平與終末期肝病模型評分（Meld評分）相關(guān)性，將Meld評分劃分為<20分、20～24分、25～29分、≥30分等四個梯度，比較AFP及CA199水平，結(jié)合存活組與死亡組AFP及CA199水平，探究AFP及CA199水平對患者預(yù)后的預(yù)測價值。結(jié)果? ①CA199水平陽性患者TBiL水平高于陰性患者、PTA水平低于陰性患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;AFP水平陽性與陰性患者肝生化指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計意義（P>0.05）;②AFP>200 ng/ml時TBiL及PTA水平最高，AFP<100 ng/ml時TBiL及PTA水平最低，AFP不同梯度組下各肝生化指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;CA199>200 U/ml時TBiL水平最高，PTA水平最低，TBiL水平隨CA199梯度增加而升高，PTA水平隨之下降，CA199不同梯度下TBiL及PTA水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）;③在AFP<100 ng/ml梯度組患者死亡率最高，達到28.57%;CA199>200 U/ml梯度組死亡率最高，達到33.33%;④Meld評分≥30分，死亡率最高，AFP水平最低，AFP水平在不同Meld評分梯度下比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;⑤Meld評分<20分時，死亡率最低，CA199水平最低，Meld評分在20～29分時CA199水平最高，CA199水平在不同Meld評分梯度下比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;⑥AFP及CA199水平在存活組與死亡組之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? ①在一定程度內(nèi)AFP隨著肝損害加重而升高，當(dāng)病情超過一定程度后，AFP呈現(xiàn)下降趨勢，預(yù)后較差;一定范圍內(nèi)AFP水平升高，提示預(yù)后良好;②CA199水平與肝損害程度相一致，CA199水平越高，肝損害程度越重，當(dāng)病情嚴(yán)重時CA199呈現(xiàn)下降趨勢，預(yù)后較差;③在HBV-ACLF中聯(lián)合檢測AFP及CA199升高水平對于評估病情及預(yù)后有一定參考意義。

關(guān)鍵詞：肝衰竭;甲胎蛋白;CA199;Meld評分;TBiL;PTA;肝損害程度

中圖分類號：R575.3? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.020

文章編號：1006-1959（2019）09-0061-04

Abstract：Objective? To investigate the relationship between serum alpha-fetoprotein （AFP） and CA199 levels and the severity and prognosis of patients with HBV-related slow-acceleration （sub-acute） liver failure （HBV-ACLF） within 1 week of onset.Methods? The clinical data of 62 patients with HBV-related slow-acceleration （sub-acute） liver failure admitted to our hospital from January 2013 to December 2017 were retrospectively analyzed. AFP， CA199， TBiL， PTA and patients were recorded within 1 week after admission. ALB clinical data， comparing AFP and CA199 levels positive and negative corresponding liver function， further divided AFP levels into <100 ng/ml， 100～200 ng/ml， >200 ng/ml three horizontal gradient and CA199 level division Three horizontal gradients of <120 U/ml， 120-200 U/ml， and >200 U/ml were compared to compare liver biochemical indicators， survival and mortality. The correlation between AFP and CA199 levels and the end-stage liver disease model score （Meld score） was analyzed. The Meld score was divided into four gradients of <20 points， 20-24 points， 25～29 points， ≥30 points， and the AFP and CA199 levels were compared. In combination with the AFP and CA199 levels in the survival and death groups， the predictive value of AFP and CA199 levels in the prognosis of patients was explored. Results? ①The level of TBiL in patients with positive CA199 level was higher than that in negative patients， and the level of PTA was lower than that in negative patients，the difference was not statistically significant （P>0.05）;②The levels of TBiL and PTA were the highest at AFP>200 ng/ml， the lowest at the AFP<100 ng/ml， and the lowest at the AFP level，the difference was not statistically significant （P>0.05）; CA199 The highest level of TBiL was found at >200 U/ml， and the level of PTAL was the lowest. The level of TBiL increased with the increase of CA199 gradient， and the level of PTA decreased. The difference of TBIL and PTA levels under different gradients of CA199 was statistically significant （P<0.05）.③In the AFP<100 ng/ml gradient group， the mortality rate was the highest， reaching 28.57%; the CA199>200 U/ml gradient group had the highest mortality rate， reaching 33.33%;④Meld score ≥ 30， mortality was the highest， AFP level was the lowest， AFP level was different under different Meld scores， the difference was not statistically significant （P>0.05）;⑤When the Meld score was <20， the mortality rate was the lowest， the CA199 level was the lowest， the Meld score was the highest at 20-29， and the CA199 level was compared under the different Meld scores，the difference was statistically significant （P<0.05）;⑥There was no significant difference in the levels of AFP and CA199 between the survival group and the death group （P>0.05）. Conclusion? ①AFP increased with the increase of liver damage to a certain extent. When the disease exceeded a certain level， AFP showed a downward trend and the prognosis was poor. AFP level increased within a certain range， indicating a good prognosis;②The level of CA199 was consistent with the degree of liver damage. The higher the level of CA199， the more severe the degree of liver damage. When the condition was severe， CA199 showed a downward trend and the prognosis was poor.③Combined detection of elevated levels of AFP and CA199 in HBV-ACLF has certain reference significance for assessing the condition and prognosis.

Key words：Liver failure;Alpha-fetoprotein;CA199;Meld score;TBiL;PTA;Degree of liver damage

在我國，慢性乙型肝炎（HBV）感染為肝衰竭的主要病因，也是最常見的肝病死亡病因[1]，臨床表現(xiàn)上以慢加急性肝衰竭（ACLF）為主，HBV相關(guān)肝衰竭病情嚴(yán)重、并發(fā)癥多、病死率高，準(zhǔn)確評估肝衰竭患者的病情，對于預(yù)后和選擇治療方案均有重要意義。相關(guān)文獻中報道AFP及CA199水平對于肝損害的評估及病情進展有一定價值[2，3]，為進一步了解其相關(guān)性，本研究回顧性分析1周內(nèi)血清AFP及CA199水平與HBV相關(guān)慢加急（亞急）性肝衰竭（HBV-ACLF）患者病情及預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 本研究采用回顧性分析方法，選擇2013年1月～2017年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院診治的HBV-ACLF患者62例，其中男性49例（79.03%），女性13例（20.97%），年齡24～72歲，平均年齡（45.67±10.04）歲。觀察患者在整個住院期間直至12個月后的病情轉(zhuǎn)歸，病情好轉(zhuǎn)出院或者穩(wěn)定至12個月者歸入生存組，病情惡化瀕臨死亡而自行出院經(jīng)追蹤確認(rèn)死亡者、肝移植者和住院期間死亡者歸入死亡組。最終存活組患者46例，死亡組16例。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照2018版《肝衰竭診治指南》中慢加急（亞急）性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn);②有慢性乙型肝炎或乙型肝炎肝硬化發(fā)病基礎(chǔ)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性重型肝炎（急性肝衰竭）、亞急性重型肝炎（亞急性肝衰竭）;②其他病因（包括免疫性、藥物性、酒精性、中毒性、寄生蟲性、代謝性）導(dǎo)致的慢性重型肝炎;③原發(fā)性肝癌患者;④合并其他嚴(yán)重的全身性疾病和精神病患者;⑤丙肝、戊肝及抗HIV陽性者等非乙肝病毒感染者及重疊感染者。

1.3方法? 記錄患者入院時年齡及入院1周內(nèi)AFP、CA199、總膽紅素（TBiL）、凝血酶原活動度（PTA）、白蛋白（ALB）等指標(biāo)。比較HBV-ACLF患者AFP及CA199水平陽性與陰性對應(yīng)肝功情況，進一步將AFP水平由低到高劃分為<100 ng/ml、100～200 ng/ml、>200 ng/ml三個水平梯度及CA199水平由低到高劃分<120 U/ml、120～200 U/ml、>200 U/ml三個水平梯度比較肝生化指標(biāo)、存活及死亡率情況。分析AFP及CA199水平與終末期肝病模型評分（Meld評分）的相關(guān)性，將Meld評分劃分為<20分、20～24分、25～29分、≥30分等四個梯度，比較AFP及CA199水平，結(jié)合存活組與死亡組AFP及CA199水平，探究AFP及CA199水平對預(yù)后的預(yù)測價值。

1.4結(jié)果判定? 以本院電化學(xué)發(fā)光法測定血清AFP及CA199（儀器及試劑均為瑞士羅氏公司生產(chǎn)，按說明書操作）結(jié)果判定：AFP>10 ng/ml、CA199>37 U/ml為陽性，反之為陰性。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，組間比較應(yīng)用單因素方差分析，計數(shù)資料以（%）表示，采用？字2檢驗，以雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 AFP及CA199陽性與陰性患者肝功能比較? AFP陽性患者TBiL、ALB 及PTA水平與AFP陰性患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;CA199陽性患者TBiL水平高于CA199陰性患者，CA199陽性患者PTA水平低于CA199陰性患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;CA199陽性患者與陰性患者ALB水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 AFP及CA199不同梯度組下肝生化指標(biāo)比較? AFP>200 ng/ml時，患者TBiL及PTA水平最高，AFP<100 ng/ml時TBiL及PTA水平最低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;ALB水平在AFP不同梯度下比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;CA199>200 U/ml時TBiL水平最高，PTA水平最低，TBiL水平隨CA199梯度增加而升高，而PTA水平隨CA199梯度增加而下降，TBiL及PTA水平在CA199不同梯度下比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;ALB水平在CA199不同梯度下比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 AFP及CA199不同梯度下存活及死亡率比較? AFP<100 ng/ml梯度組死亡率最高，為28.57%;CA199>200 U/ml梯度組死亡率最高，為33.33%。AFP及CA199各梯度組內(nèi)存活率及死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4不同Meld評分梯度下死亡率、AFP及CA199水平比較? 隨著Meld評分梯度增加死亡率逐漸升高，其中Meld評分<20分死亡率最低，評分≥30分死亡率最高，各Meld評分梯度下死亡率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;AFP水平在各Meld評分梯度下均高于正常水平，Meld≥30分時AFP水平最低，Meld評分在20～24分時AFP水平最高，但AFP水平在不同Meld評分梯度下比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;CA199水平在各Meld評分梯度組均高于正常水平，Meld<20分時最低，Meld在20～29分時最高，不同Meld評分梯度下CA199水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.5存活組與死亡組AFP及CA199水平比較? 存活組AFP水平高于死亡組，CA199水平低于死亡組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表5。

3討論

AFP定量檢測是目前公認(rèn)的診斷原發(fā)性肝癌的重要指標(biāo)，在非癌性肝病中也可升高[4]，相關(guān)文獻報道在肝衰竭患者中肝細(xì)胞大量壞死，AFP升高可反映炎癥、壞死、肝細(xì)胞再生現(xiàn)象，同時被認(rèn)為是肝細(xì)胞再生的血清學(xué)指標(biāo)，也是患者生存的標(biāo)志，AFP升高患者預(yù)后相對較好[5]。本研究HBV-ACLF患者中AFP陽性率為82.26%，AFP陽性組與陰性組肝生化指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），考慮可能與樣本量少有關(guān)。進一步將AFP水平劃分為三個水平梯度，可見AFP>200 ng/ml的患者TBiL及PTA水平最高，AFP<100 ng/ml的患者死亡率最高，Meld評分在20～24分時患者AFP水平最高，Meld評分≥30分時死亡率最高、AFP水平最低，提示在一定程度內(nèi)AFP隨著肝病嚴(yán)重程度而升高，當(dāng)病情超過一定嚴(yán)重程度后，AFP呈現(xiàn)下降趨勢，提示預(yù)后較差。AFP升高與肝臟炎癥和壞死存在一定關(guān)系，可能在一定程度內(nèi)肝損害可促進肝細(xì)胞再生，由于再生肝細(xì)胞不夠成熟，從而促進AFP升高，當(dāng)肝臟損害過重時，肝細(xì)胞再生下降，導(dǎo)致AFP呈下降趨勢。在預(yù)后方面，存活組AFP高于死亡組，病死患者主要集中在AFP<100 ng/ml梯度，李雷等[6]研究報道中提到AFP<121 ng/ml時患者預(yù)后差，病死率高，與本研究結(jié)果類似，既往相關(guān)研究也認(rèn)為AFP水平升高，提示患者預(yù)后良好[7-10]。本次研究顯示，AFP對HBV相關(guān)慢加急（亞急）型肝衰竭臨床評估預(yù)后有一定意義，當(dāng)病情超過一定嚴(yán)重程度后，AFP呈現(xiàn)下降趨勢，其臨界值可作為進一步探索方向。

CA199為糖類相關(guān)抗原之一，臨床上非癌性肝膽疾病也可見升高[11]，在肝衰竭方面，部分研究提示CA199水平與肝臟病情嚴(yán)重程度相關(guān)[12]，臨床上TBiL及PTA水平是評估肝衰竭的重要指標(biāo)，本研究HBV-ACLF患者中CA199陽性率為90.32%，CA199陽性患者TBiL水平高于陰性患者，PTA水平低于陰性患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示CA199陽性患者肝功損害程度比陰性患者嚴(yán)重。對CA199水平梯度劃分，可見隨著CA199升高，TBiL趨于升高，PTA趨于下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示CA199水平越高肝功損害程度越嚴(yán)重。另外，臨床上Meld評分可評估終末期肝病嚴(yán)重程度，對于慢加急性肝衰竭短期、中期死亡率能進行有效的預(yù)測，Meld評分越高，病情越重預(yù)后越差。本次研究中，CA199水平在各Meld評分梯度組均高于正常水平，Meld<20分時最低，Meld在20～29分時最高，不同Meld評分梯度下CA199水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示CA199水平升高與肝衰竭病情嚴(yán)重程度有關(guān)，即在一定程度內(nèi)CA199隨肝損害加重而升高，當(dāng)肝衰竭病情嚴(yán)重時CA199升高不明顯，CA199升高可能與肝細(xì)胞變性壞死及肝細(xì)胞損傷后肝細(xì)胞再生有關(guān)，當(dāng)肝細(xì)胞變性壞死嚴(yán)重時，肝細(xì)胞再生下降，CA199升高幅度下降，可見類似報道[12]。預(yù)后方面，CA199>200 U/ml組患者死亡率最高，且死亡組患者CA199水平高于存活組，提示CA199越高，預(yù)后越差，與相關(guān)報道結(jié)論一致[2，13]，CA199可作為評價肝損害程度的無創(chuàng)性指標(biāo)，對預(yù)后有一定參考意義。

綜上所述，通過對HBV 相關(guān)慢加急（亞急）性肝衰竭患者的血清AFP及CA199研究發(fā)現(xiàn)，AFP水平升高，提示預(yù)后良好;CA199水平升高與肝損害程度相關(guān)，CA199水平越高，肝損害程度越重，對肝衰竭病情評估具有重要意義。在一定程度內(nèi)，AFP及CA199隨著肝衰竭嚴(yán)重程度加重而升高，當(dāng)肝衰竭過于嚴(yán)重時，AFP及CA199均升高不明顯，預(yù)后較差。臨床上可將AFP與CA199相結(jié)合對HBV-ACLF發(fā)展趨勢進行評估，但找出更多確切反應(yīng)病情嚴(yán)重程度和預(yù)后判斷的標(biāo)志物，完善預(yù)后系統(tǒng)仍須大量研究工作。

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收稿日期：2019-2-13;修回日期：2019-2-23

編輯/成森

基金項目：國家自然科學(xué)基金（編號：81473500）

作者簡介：楊洋（1991.2-），男，安徽東至人，碩士研究生，主要從事中西醫(yī)結(jié)合肝病的臨床研究

通訊作者：李秀惠（1960.1-），女，北京人，本科，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合肝病方向研究