微脈沖激光與PDT治療慢性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變的療效比較

石 薇，張貴森，惠延年，劉 磊，張曉光，康艷杰，劉 洋

0引言

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy，CSC)，簡稱中漿，一般認(rèn)為是一種自限性疾病。與脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張、高通透性及RPE屏障功能破壞有關(guān)[1-2]。根據(jù)臨床癥狀時(shí)間分為急性和慢性，急性CSC一般在2～3mo以內(nèi)視力自然恢復(fù)，預(yù)后良好，如果3mo以后仍然存在漿液性視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)脫離，視功能將會受到損害，成為遷延性的病變，造成視力永久性下降。國際上對慢性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(chronic central serous chorioretinopathy, cCSC)的定義尚不統(tǒng)一，有3mo[3]和6mo[4]之分，本研究將病程超過3mo者劃分為cCSC。目前，cCSC的治療方法主要有傳統(tǒng)氬激光光凝、光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)以及近年開展的577nm微脈沖激光(subthreshold micropulse laser，SML)。傳統(tǒng)視網(wǎng)膜激光是利用熱凝固效應(yīng)，對視網(wǎng)膜組織會產(chǎn)生一定的損害作用，治療時(shí)需避開黃斑中心凹，因此具有局限性。577nm SML與PDT治療可用于滲漏點(diǎn)位于中心凹或近中心凹區(qū)域的cCSC。PDT治療cCSC，效果肯定，但可能會引起RPE萎縮、中心暗點(diǎn)或脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)[5-9]。577nm SML治療CSC的方法近年來廣為報(bào)道，然而與PDT治療CSC對比效果如何，有何差異，以及安全性等問題報(bào)道較少。為此，我們對比577nm SML及PDT治療cCSC患者，觀察其療效及安全性，以期為CSC患者提供一種更安全有效、經(jīng)濟(jì)的治療方法。

1對象和方法

1.1對象回顧2015-02/2018-04在我院門診就診，經(jīng)相干光斷層掃描(OCT)、眼底熒光素血管造影(FFA)和吲哚菁綠血管造影(ICGA)確診的cCSC患者30例30眼。年齡27～61(平均45.57±8.17)歲，其中男20例20眼，女10例10眼，發(fā)病時(shí)間均大于3mo。根據(jù)患者的治療方式分為SML組和PDT組，SML組15例15眼，男9例，女6例，平均年齡46.00±11.88歲，治療前平均BCVA為0.45±0.22，平均黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度為501.07±124.25μm。PDT組15例15眼，男11例，女4例，平均年齡45.13±7.70歲，治療前平均BCVA為0.59±0.18，平均黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度為533.33±70.32μm。兩組年齡、性別及治療前BCVA、CMT等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。FFA檢查顯示所有患者滲漏點(diǎn)均位于黃斑中心凹無血管區(qū)200μm以內(nèi)。OCT顯示黃斑區(qū)不同程度視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮漿液性脫離。治療前向患者解釋治療的必要性、有效性和可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，獲得知情同意并簽署患者知情同意書。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)患有CSC病史3mo以上，未經(jīng)過視網(wǎng)膜光凝治療，或僅間斷或連續(xù)口服一般性藥物；(2)滲漏點(diǎn)位于黃斑中心凹無血管區(qū)200μm以內(nèi)；(3)無CSC以外的其他眼底病變。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)滲漏點(diǎn)位于黃斑中心凹無血管區(qū)外200μm，可以進(jìn)行傳統(tǒng)激光光凝的患者；(2)合并全身疾病、肝腎功能不全和嚴(yán)重過敏病史，不能進(jìn)行PDT治療的患者；(3)合并其他眼底疾病者；(4)不同意治療，拒絕簽署知情同意書者等。

1.2方法

1.2.1治療前檢查

1.2.1.1常規(guī)檢查所有受檢者依次進(jìn)行各項(xiàng)常規(guī)檢查。包括主覺驗(yàn)光最佳矯正視力(BCVA)，采用E字視力表，視力記錄采用小數(shù)視力換算成LogMAR視力進(jìn)行描述及統(tǒng)計(jì)分析；裂隙燈顯微鏡檢查；間接眼底鏡檢查。

1.2.1.2 FFA及ICGA檢查采用共焦激光掃描眼底血管造影儀(HRA-2)，模式設(shè)置為連續(xù)FFA，圖像幀率5～10對/s。出現(xiàn)熒光立即進(jìn)入連續(xù)攝像，直到250～300幀圖像。

1.2.1.3 OCT測量視網(wǎng)膜厚度采用頻域系統(tǒng)RTVue-XRAvanti采集黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度，該系統(tǒng)的A型掃描頻率為70kHz，光源840nm，帶寬45nm。所有被檢者雙眼的檢查掃描在同一次檢查中完成。視網(wǎng)膜厚度選擇retina map模式，掃描范圍為5mm×5mm，自動(dòng)計(jì)算視網(wǎng)膜全層厚度。

1.2.2 577nm閾值下微脈沖治療采用IQ 577nm激光器進(jìn)行微脈沖治療。先將激光調(diào)成連續(xù)波模式，在視盤鼻下方外視網(wǎng)膜行閾能量測定，光斑直徑200μm，曝光時(shí)間200ms，設(shè)定視網(wǎng)膜剛剛可見淡黃色光斑時(shí)的能量為閾值能量。轉(zhuǎn)換成微脈沖模式，光斑直徑200μm，曝光時(shí)間200ms，負(fù)載系數(shù)5%，600%的閾能量，根據(jù)FFA顯示的滲漏點(diǎn)及其周圍約50μm范圍內(nèi)，對視網(wǎng)膜進(jìn)行零間距覆蓋性光凝。

1.2.3 PDT治療PDT治療藥物選用維普泊芬為光敏劑，藥物劑量為6mg/m2體表面積(BSA)，按照PDT治療老年黃斑變性研究小組(TAP)的方案進(jìn)行配注藥，注射15min后開始激光治療。使用Rosen62A(諾森62A)波長689nm激光進(jìn)行照射治療，激光強(qiáng)度600mW/cm2，激光劑量50J/cm2，覆蓋滲漏點(diǎn)，光斑直徑比病灶最大線性距離大1000μm(以病灶為中心周圍擴(kuò)大500μm)，持續(xù)照射83s。

1.2.4隨訪與觀察指標(biāo)兩組患者均于治療前和治療后1、3、6mo檢查BCVA(LogMAR)，SD-OCT測量黃斑區(qū)中心凹處視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness,CMT)，治療后6mo復(fù)查FFA。

2結(jié)果

2.1治療完成情況與并發(fā)癥患者均經(jīng)過1次治療，無重復(fù)治療病例。PDT治療組有2例患者主訴眼前黑影，治療后1mo內(nèi)消失。

2.2兩組治療前后BCVA比較兩組治療前后BCVA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=61.89，P時(shí)間<0.001；F組間=0.77，P組間=0.39；F時(shí)間×組間=6.56，P時(shí)間×組間=0.004)。SML組和PDT組治療后1mo視力提高到0.37±0.13、0.20±0.11，組間及組內(nèi)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(組內(nèi)比較：t=7.25、3.19，P<0.001、0.006；組間比較：t=-3.93，P<0.001)，兩種治療方法均能明顯提高患者的視力，但PDT組明顯優(yōu)于SML組。兩組治療后3、6mo的BCVA視力仍有提高，但組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1cCSC患者治療前一般情況

組別例數(shù)男性(例,%)年齡(x±s,歲)CMT(x±s,μm)BCVA(x±s)PDT組1511(73)45.13±7.70533.33±70.330.59±0.18SML組159(60)46.00±11.88501.07±124.250.45±0.22 χ2/t0.6-0.240.881.91P0.350.820.390.07

組別眼數(shù)治療前治療后1mo治療后3mo治療后6moSML組150.45±0.220.37±0.130.25±0.080.18±0.08PDT組150.59±0.180.20±0.110.20±0.100.16±0.08 t1.91-3.93-1.52-0.88P0.07<0.0010.140.39

組別眼數(shù)治療前治療后1mo治療后3mo治療后6moSML組15501.07±124.25382.80±76.54250.07±38.34224.87±26.63PDT組15533.33±70.33247.60±28.46242.07±29.11211.00±28.54 t0.88-6.41-0.64-1.38P0.39<0.0010.530.18

2.3兩組治療前后CMT比較兩組治療前后CMT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=199.06，P時(shí)間=0.001；F組間=4.06，P組間<0.05；F時(shí)間×組間=14.26，P時(shí)間×組間<0.001)。SML組和PDT組治療后1mo CMT為382.80±76.54、247.60±28.46μm，由于視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下積液的吸收，兩組CMT的厚度都明顯降低(圖1、2)，但PDT組下降要快于SML組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(組內(nèi)比較：t=13.45、7.07，P<0.001、0.001；組間比較：t=-6.41，P<0.001)。兩組治療后3、6mo CMT仍有不同程度的降低，但組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，基本都接近正常黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度，見表3。

2.4治療費(fèi)用SML組治療平均費(fèi)用約為471.87±9.79元，PDT組治療平均費(fèi)用約為12441.87±2108.57元，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=21.99，P<0.00)。PDT組費(fèi)用遠(yuǎn)高于微脈沖組。

3討論

CSC是一種自限性疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制至今仍不十分明確。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為脈絡(luò)膜毛細(xì)血管功能長時(shí)間異常對RPE造成持續(xù)的壓力，損害了RPE細(xì)胞的泵功能，導(dǎo)致神經(jīng)上皮層下積液為本病的病因[1, 10]。急性CSC大多不需要特殊治療即可自愈，cCSC會造成視功能的持續(xù)損害，因此需要積極治療。

目前，cCSC治療包括藥物及激光治療。藥物主要有糖皮質(zhì)激素拮抗劑、抗VEGF藥物等；激光包括傳統(tǒng)激光光凝、PDT及SML[6]。其中PDT被證實(shí)可以有效改變脈絡(luò)膜血管結(jié)構(gòu)和灌注，降低脈絡(luò)膜通透性[11]，但因其費(fèi)用昂貴，在一些地區(qū)仍無法開展，并且治療并不都是安全有效的，極少數(shù)患者有可能導(dǎo)致色素上皮萎縮，短暫的中心暗點(diǎn)，CNV的形成，局部的缺血等[5-9]。有學(xué)者采用減量PDT治療，例如：半量維替泊芬、半量照射時(shí)間、半量能量[12-15]，但是極少數(shù)患者依然會出現(xiàn)色素上皮萎縮或者CNV，并且FFA顯示彌漫性滲漏的患者，ICGA無強(qiáng)熒光的患者以及高齡男性患者減量PDT治療效果不理想[16]。近幾年SML治療慢性CSC受到越來越多學(xué)者的關(guān)注，被認(rèn)為是一種廉價(jià)有效的治療方式。SML也稱為非損傷性視網(wǎng)膜激光治療(non-damaging retinal laser therapy，NRT)[17]，它可以將RPE的溫度提高到略低于蛋白質(zhì)變性閾值，進(jìn)而上調(diào)RPE層的熱休克蛋白，同時(shí)限制了熱能向視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層的傳輸，不會形成可見激光斑[18]。Gaw?cki等[19]研究證實(shí)SML可以有效促進(jìn)視網(wǎng)膜下積液吸收，不會改變視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)形態(tài)。577nm黃光因具有被黃斑區(qū)葉黃素吸收極少及光散射少等特點(diǎn)，所以成為黃斑區(qū)眼底激光光凝的最佳選擇。因此，577nm SML可用于滲漏點(diǎn)位于黃斑中心凹200μm以內(nèi)的慢性CSC的治療。

本研究對慢性CSC進(jìn)行577nm SML和PDT治療的效果比較發(fā)現(xiàn)，兩組患者在治療后1mo時(shí)，均出現(xiàn)BCVA提高、CMT降低，但是PDT組的改善程度明顯優(yōu)于SML組。隨時(shí)間延長，3mo時(shí)兩組患者的BCVA進(jìn)一步提高、CMT持續(xù)下降，組間無顯著差異，兩種治療的效果相當(dāng)。至6mo時(shí)，兩組觀察指標(biāo)較各自治療前相比均有明顯好轉(zhuǎn)，組間仍無顯著差異。治療后1mo時(shí)出現(xiàn)組間差異的原因可能為577nm微脈沖激光顯效的時(shí)間較PDT延遲，視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層下積液吸收緩慢所致。兩組治療6mo時(shí)復(fù)查FFA顯示均無熒光素滲漏，眼底無明顯可見激光斑。PDT組有2例患者主訴眼前黑影，治療后1mo內(nèi)消失。所有患者在治療過程中及治療后隨訪均未出現(xiàn)視力下降、視野缺損等并發(fā)癥。我們的研究同大多數(shù)學(xué)者觀點(diǎn)一致，認(rèn)為577nm SML在慢性CSC治療上與PDT均有效[20]。但PDT治療費(fèi)用昂貴，光敏劑過敏者、嚴(yán)重肝損傷患者及妊娠者禁用。577nm微脈沖激光因治療費(fèi)用低、視功能保護(hù)好、無疼痛、可重復(fù)治療，更容易被患者接受，并且治療后視網(wǎng)膜無肉眼可見激光斑，對臨近組織沒有損傷，是一項(xiàng)很有前景的治療方法。但是，由于SML的光凝斑不可見，激光的能量不易掌握。目前，激光能量的設(shè)置多參照外國文獻(xiàn)介紹，沒有規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)和流程。本研究樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，其長期療效及并發(fā)癥仍需要多中心、大樣本、前瞻性的進(jìn)一步研究。

圖1患者男性，45歲，視物變形伴下降4mo，治療前BCVA為0.9(LogMAR)，CMT463μm，PDT治療后6mo BCVA為0.1(LogMAR),CMT175μmA：治療前眼底像，可見黃斑區(qū)一橫橢圓形水腫區(qū)域；B：治療前FFA圖像，見黃斑中心凹上一點(diǎn)狀高熒光滲漏點(diǎn)，隨時(shí)間延長滲漏點(diǎn)擴(kuò)大，滲漏點(diǎn)位于黃斑中心凹200μm以內(nèi)；C：治療前OCT圖像，黃斑中心凹處神經(jīng)上皮層下積液；D：治療后1mo FFA圖像，滲漏點(diǎn)消失；E：治療后1mo的OCT圖像，視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層下積液完全吸收，中心凹處橢圓體帶及嵌合體帶不連續(xù)。

圖2患者男性，39歲，視物變形伴下降3mo，治療前BCVA為0.4(LogMAR)，CMT441μm，SML治療后BCVA為0.0(LogMAR)，CMT283μmA：治療前眼底像，可見黃斑區(qū)一橫橢圓形水腫區(qū)域；B：治療前FFA圖像，見黃斑中心凹一下較小的點(diǎn)狀高熒光，隨時(shí)間延長滲漏點(diǎn)擴(kuò)大，滲漏點(diǎn)位于黃斑中心凹200μm以內(nèi)；C：治療前OCT圖像，黃斑中心凹處神經(jīng)上皮層下積液，局部RPE層隆起；D：治療后OCT圖像，視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層下積液完全吸收，中心凹處橢圓體帶和嵌合體帶連續(xù)。