早期區(qū)域動(dòng)脈灌注肝素治療高脂血癥性SAP的臨床效果

李賀 付銳 孫遠(yuǎn)松 尹純林 汪海平 王召華 閔安 李申濤

摘要：目的? 探討高脂血癥性重癥急性胰腺炎患者使用早期區(qū)域動(dòng)脈灌注肝素的治療效果，為改善患者預(yù)后提供新的治療依據(jù)。方法? 收集我院急診外科2015年7月～2017年6月收治的符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的重癥急性胰腺炎患者51例，隨機(jī)分組為普通治療組（23例）及CRAI組（28例），普通治療組按胰腺炎常規(guī)治療方法治療，CRAI組通過股動(dòng)脈置管，持續(xù)泵入低分子肝素，比較兩組的臨床治療效果及血液學(xué)指標(biāo)等情況。結(jié)果? CRAI組的胰腺壞死率、胰周感染率、死亡率分別為10.71%、21.43%、7.14%，均低于普通治療組的43.48%、56.52%、39.13%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;CRAI組患者的住院時(shí)間、ICU住院時(shí)間、血管活性藥物使用時(shí)間分別為（15.22±3.71）d、（6.94±1.23）d、（4.57±1.02）d，均低于普通治療組的（40.34±4.47）d、（20.44±2.15）d、（17.84±3.33）d，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;CRAI組患者血清甘油三酯水平較普通治療組下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組APTT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? CRAI治療高脂血癥性重癥急性胰腺炎的臨床效果更好，可降低患者胰腺壞死率、胰周感染率及死亡率，縮短患者住院時(shí)間，且不影響患者的凝血功能，安全可靠。

關(guān)鍵詞：高脂血癥;重癥急性胰腺炎;CRAI;肝素

中圖分類號(hào)：R576? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.10.031

文章編號(hào)：1006-1959（2019）10-0099-03

Abstract：Objective? To investigate the therapeutic effect of early regional arterial infusion of heparin in patients with severe acute pancreatitis with hyperlipidemia， and to provide a new therapeutic basis for improving the prognosis of patients.Methods? A total of 51 patients with severe acute pancreatitis who met the inclusion and exclusion criteria from July 2015 to June 2017 in our hospital were randomly divided into the general treatment group （23 cases） and the CRAI group （28 cases）. The treatment group was treated according to the conventional treatment of pancreatitis. The CRAI group was placed in the femoral artery and the low molecular weight heparin was continuously pumped. The clinical treatment effect and hematological parameters of the two groups were compared.Results? The pancreatic necrosis rate， peripancreatic infection rate and mortality rate in the CRAI group were 10.71%， 21.43%， and 7.14%， respectively， which were lower than the 43.48%， 56.52%， and 39.13% of the general treatment group，the difference was statistically significant （P<0.05）; hospitalization time， ICU hospitalization time， and vasoactive drug use time in CRAI group were （15.22±3.71）d， （6.94±1.23）d， （4.57±1.02）d， respectively， which were lower than those of the general treatment group （ 40.34±4.47）d， （20.44±2.15）d， （17.84±3.33）d， the difference was statistically significant （P<0.05）. The serum triglyceride level in the CRAI group was lower than that in the normal treatment group，the difference was statistically significant（P<0.05）; There was no significant difference in APTT between the two groups （P>0.05）.Conclusion? CRAI is effective in the treatment of severe acute pancreatitis with hyperlipidemia. It can reduce pancreatic necrosis rate， peripancreatic infection rate and mortality， shorten the hospital stay， and not affect the patient's coagulation function. It is safe and reliable.

Key words：Hyperlipidemia;Severe acute pancreatitis;CRAI;Heparin

重癥急性胰腺炎（Severe acute pancreatitis，SAP）是目前危重癥醫(yī)學(xué)科研究的重點(diǎn)內(nèi)容，患者發(fā)病早期可引起多器官功能衰竭導(dǎo)致死亡，后期主要由于感染及與感染相關(guān)的并發(fā)癥死亡，屬臨床危重病癥。重癥急性胰腺炎的病因較多，包括膽道結(jié)石、飲酒、高脂飲食、高脂血癥等，其中高脂血癥性重癥急性胰腺炎近年有明顯增多趨勢(shì)且病情更為危重，系現(xiàn)在研究的熱點(diǎn)[1，2]。根據(jù)前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究經(jīng)驗(yàn)得出，高脂血癥性重癥急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展與微循環(huán)障礙有密切的關(guān)系，在治療上，本研究在動(dòng)物模型中采用持續(xù)區(qū)域動(dòng)脈灌注取得良好的效果[3]。故本次采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照方法探索區(qū)域灌注低分子肝素在高脂血癥性重癥急性胰腺炎患者中的治療價(jià)值，為臨床治療方案提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料? 收集安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2015年7月～2018年6月收治的符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的高脂血癥性重癥急性胰腺炎患者51例，男35例，女16例，年齡28～65歲，平均年齡（47.18±6.50）歲。本研究已上報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者及家屬均對(duì)研究知情，且已簽署知情同意書。將患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為普通治療組（23例）及區(qū)域灌注肝素組（CRAI組）（28例），兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1，研究可進(jìn)行。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《急性胰腺炎診治指南（2014）》中規(guī)定的重癥急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn);②發(fā)病到入院時(shí)間<48 h，且入院時(shí)血清甘油三酯水平大于正常值3倍以上（>5.1 mmol/L）;③既往無長(zhǎng)期口服影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果藥物者;④既往無影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的重大疾病;⑤無惡性腫瘤病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①長(zhǎng)期口服抗凝劑等藥物;②實(shí)驗(yàn)過程中退出（包括出血、死亡等）。

1.3方法? 普通治療組患者接受正規(guī)治療方案，包括禁食、胃腸減壓、營(yíng)養(yǎng)支持、胸腹腔置管引流、內(nèi)鏡下壞死物清除、手術(shù)清除壞死物等。CRAI組在此基礎(chǔ)上使用DSA技術(shù)至股動(dòng)脈置管，將導(dǎo)管放置到腹腔干，并持續(xù)泵入低分子肝素（配比方案：48 ml 0.9%氯化鈉+低分子肝素鈣 4000 iu，泵入速度 2 ml/h），持續(xù)5 d，注意觀察有無出血傾向。

1.4觀察指標(biāo)? 采集患者治療第1、3、5、7 天外周血檢測(cè)APTT及外周血甘油三酯水平，評(píng)估肝素治療的安全性。同時(shí)統(tǒng)計(jì)兩組患者住院時(shí)間、ICU住院時(shí)間及血管活性藥物使用時(shí)間，比較兩組治療方案預(yù)后情況，包括胰腺壞死率、胰周感染率及死亡率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 本次實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用（%）表示，行？字2檢驗(yàn)，相關(guān)關(guān)系采用Pearson相關(guān)性分析。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組APTT動(dòng)態(tài)檢測(cè)結(jié)果比較? 兩組治療第1、3、5、7 天APTT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.2兩組住院時(shí)間及血管活性藥物使用時(shí)間比較? CRAI組患者的住院時(shí)間、ICU住院時(shí)間、血管活性藥物使用時(shí)間均低于普通治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.3兩組血清甘油三酯動(dòng)態(tài)檢測(cè)結(jié)果比較? 治療第1 天，兩組患者血清甘油三酯水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療第3、5、7 天CRAI組患者血清甘油三酯水平低于普通治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.4兩組治療預(yù)后比較? CRAI組患者胰腺壞死率、胰周感染率及死亡率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

3討論

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，高脂血癥胰腺炎的發(fā)病率逐年升高[4]。高脂血癥性重癥急性胰腺炎病情危重的主要原因包括：①血液粘滯度高，易出現(xiàn)血管堵塞，導(dǎo)致微循環(huán)障礙;②胰酶異常激活，導(dǎo)致“自身消化”加重，同時(shí)血小板異常激活，導(dǎo)致TXA2/PGIz失衡，加上血管內(nèi)皮受損，導(dǎo)致微血栓形成，導(dǎo)致DIC出現(xiàn);③白細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致微循環(huán)障礙加[5]。越來越多的證據(jù)表明[6]，血漿凝血因子的激活以及由此引起的局部微循環(huán)障礙和高凝狀態(tài)對(duì)胰腺炎的進(jìn)展和最終結(jié)局有顯著影響。

CRAI是一項(xiàng)起源于日本的重癥急性胰腺炎治療技術(shù)，其主要優(yōu)勢(shì)是在胰腺局部濃集更高濃度的治療藥物以減輕胰腺壞死，降低胰腺感染發(fā)生率，同時(shí)可以防止外周血的藥物濃度過高從而減輕藥物副作用[7]。既往臨床和基礎(chǔ)研究均證實(shí)CRAI對(duì)重癥急性胰腺炎可能有療效[8]。但是至今為止，最常用的灌注用藥是多種蛋白酶抑制劑和抗生素，并沒有應(yīng)用肝素等抗凝藥物的相關(guān)報(bào)道[9]。本臨床研究表明，在重癥急性胰腺炎患者中使用CRAI技術(shù)，將低分子肝素區(qū)域注射，治療效果明顯，治療過程安全、高效，從而在高脂血癥性重癥急性胰腺炎的治療上提供新的思路。

肝素首先從肝臟發(fā)現(xiàn)而得名，天然存在于肥大細(xì)胞，現(xiàn)在主要從牛肺或豬小腸黏膜提取。肝素抗凝血的主要原理如下：①增強(qiáng)抗凝血酶3與凝血酶的親和力，加速凝血酶的失活;②抑制血小板的粘附聚集;③增強(qiáng)蛋白C的活性，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放抗凝物質(zhì)和纖溶物質(zhì)。此外，肝素還具有調(diào)節(jié)血脂的作用。低分子肝素較普通肝素有更高的生物利用度及較長(zhǎng)的半衰期，在臨床溶栓抗凝的治療中應(yīng)用比較廣泛[10]。其可通過抑制凝血酶和凝血活性因子Xa來改變血液流變特性，抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善微循環(huán)，減少組織中白細(xì)胞的粘附和遷移。這進(jìn)一步降低了白細(xì)胞的氧化損傷和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而起到保護(hù)作用[11]。

本研究的結(jié)果顯示，CRAI組的血脂水平、胰腺壞死率、胰周感染率、死亡率、住院時(shí)間、ICU住院時(shí)間及血管活性藥物使用時(shí)間均低于普通治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組APTT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明高脂血癥性重癥急性胰腺炎患者早期使用CRAI技術(shù)注射低分子肝素鈣可明顯改善患者微循環(huán)障礙，減少胰腺壞死，同時(shí)可降低患者血脂，改善血液粘滯，提高患者預(yù)后，且患者凝血功能未見明顯異常，安全系數(shù)較高。

綜上所述， CRAI注射低分子肝素在高脂血癥性重癥急性胰腺炎早期患者中是一種安全有效的治療措施，可以降低胰腺壞死和多器官功能障礙綜合征的發(fā)生率，改善患者的預(yù)后，應(yīng)用效果較好。

參考文獻(xiàn)：

[1]Ji T，Li X，Zhang X，Hui L，et al.Evaluation of the Severity of Hyperlipidemia Pancreatitis Using CT-measured Visceral Adipose Tissue[J].J Clin Gastroenterol，2018.

[2]Zhu F，Guan Y，Zhang R.Inhibition of JAK2 signaling alleviates hyperlipidemia-intensified caerulin-induced acute pancreatitis in vivo[J].Curr Mol Med，2017，17（5）：381-387.

[3]呂賀賀，項(xiàng)和平，王偉，等.早期區(qū)域動(dòng)脈灌注微量低分子肝素改善高脂血癥性急性胰腺炎微循環(huán)的實(shí)驗(yàn)研究[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，53（2）：226-231.

[4]黃桔秀，章賽軍，阮瀟瀟，等.高脂血癥性及非高脂血癥性急性胰腺炎患者的臨床特點(diǎn)與C-反應(yīng)蛋白對(duì)其嚴(yán)重程度的評(píng)估[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2018，28（6）：893-895，903.

[5]Dumnicka P，Maduzia D，Ceranowicz P，et al.The Interplay between Inflammation， Coagulation and Endothelial Injury in the Early Phase of Acute Pancreatitis：Clinical Implications[J].Int J Mol Sci，2017，18（2）：354.

[6]Ke L，Ni HB，Tong ZH，et al.Efficacy of continuous regional arterial infusion with low-molecular-weight heparin for severe acute pancreatitis in a porcine model[J].Shock，2014，41（5）：443-448.

[7]Yamamoto T，Yamamura H，Yamamoto H，et al.Comparison of the efficacy of continuous i.v. infusion versus continuous regional arterial infusion of nafamostat mesylate for severe acute pancreatitis[J].Acute Med Surg，2016，3（3）：237-243.

[8]Yong FJ，Mao XY，Deng LH，et al.Continuous regional arterial infusion for the treatment of severe acute pancreatitis：a meta-analysis[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2015，14（1）：10-17.

[9]Deng ZG，Zhou JY，Yin ZY，et al.Continuous regional arterial infusion and laparotomic decompression for severe acute pancreatitis with abdominal compartment syndrome[J].World Journal of Gastroenterology，2011，17（44）：4911-4916.

[10]侯敬，李斯寧，梁爽，等.6-KPGF1α、TXB2在硫酸鎂聯(lián)合低分子肝素治療子癇前期中的作用和意義[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2018，39（23）：2971-2974.

[11]DU JD，Zheng X，Huang ZQ，et al.Effects of intensive insulin therapy combined with low molecular weight heparin anticoagulant therapy on severe pancreatitis[J].Exp Ther Med，2014，8（1）：141-146.

收稿日期：2019-2-19;修回日期：2019-2-28

編輯/成森