血漿中TNF-α、IL-6、ACE水平及DVH參數(shù)與放射性肺炎發(fā)生的相關(guān)性分析

盧俊 鄧佳秀 秦娟 陳巧玲 潘榮強(qiáng)

摘要：目的? 探討血漿中TNF-α、IL-6、ACE水平及DVH參數(shù)與放射性肺炎發(fā)生的相關(guān)性。方法? 選取2016年4月～2017年4月我院收治的150例胸部腫瘤患者作為研究對(duì)象，均行調(diào)強(qiáng)放射治療及三維適形放射治療，并進(jìn)行細(xì)胞因子檢測(cè)。比較放療前后患者TNF-α、IL-6及ACE細(xì)胞因子水平的變化以及未發(fā)生放射性肺炎的患者與發(fā)生放射性肺炎患者DVH參數(shù)（V10、V20、V30及MLD）。結(jié)果? 放療中，血漿中TNF-α以及IL-6水平高于放療前[（17.32±5.64）pg/ml vs（11.97±4.29）pg/ml，（5.23±2.67）pg/ml vs（4.98±1.47）pg/ml]，ACE水平低于放療前[（20.15±1.61）pg/ml vs（21.02±3.41）pg/ml]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。發(fā)生放射性肺炎組TNF-α以及IL-6水平高于未發(fā)生放射性肺炎組[（17.39±5.74）pg/ml vs（11.81±4.39）pg/ml，（5.25±2.77）pg/ml vs（4.86±1.57）pg/ml]，ACE水平低于未發(fā)生放射性肺炎組[（20.17±1.71）pg/ml vs（21.09±3.51）pg/ml]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。發(fā)生放射性肺炎組V10、V20、V30及MLD高于未發(fā)生放射性肺炎組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 放射治療后，患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)加強(qiáng)，患者肺部損傷程度加重，而發(fā)生放射性肺炎患者的DVH參數(shù)明顯增加。

關(guān)鍵詞：TNF-α;IL-6;ACE;DVH參數(shù);放射性肺炎

中圖分類號(hào)：R730.55? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.10.026

文章編號(hào)：1006-1959（2019）10-0078-04

Abstract：Objective? To investigate the correlation between plasma levels of TNF-α， IL-6， ACE and DVH parameters and radiation pneumonitis. Methods? A total of 150 patients with chest tumors admitted to our hospital from April 2016 to April 2017 were enrolled in the study. All patients underwent intensity-modulated radiation therapy and three-dimensional conformal radiotherapy， and cytokine tests were performed. The changes of TNF-α， IL-6 and ACE cytokine levels in patients before and after radiotherapy and the DVH parameters （V10， V20， V30 and MLD） of patients with no radiation pneumonitis and those with radiation pneumonitis were compared.Results? In radiotherapy， plasma levels of TNF-α and IL-6 were higher than those before radiotherapy [（17.32±5.64） pg/ml vs （11.97±4.29） pg/ml， （5.23±2.67） pg/ml vs （4.98±1.47） pg/ml]， ACE levels were lower than before radiotherapy [（20.15±1.61） pg/ml vs （21.02±3.41） pg/ml]， the difference was statistically significant （P<0.05）. The levels of TNF-α and IL-6 in the radioactive pneumonia group were higher than those in the non-radioactive pneumonia group [（17.39±5.74） pg/ml vs （11.81±4.39） pg/ml， （5.25±2.77） pg/ml vs （4.86± 1.57） g/ml]， the ACE level was lower than that in the non-radioactive pneumonia group [（20.17±1.71） pg/ml vs （21.09±3.51） pg/ml]， the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of V10， V20， V30 and MLD in the radioactive pneumonia group was higher than that in the non-radioactive pneumonia group，the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion? After radiotherapy， the inflammatory response in patients is strengthened， the degree of lung injury is aggravated， and the DVH parameters of patients with radiation pneumonitis are significantly increased.

Key words：TNF-α;IL-6;ACE;DVH parameters;Radiation pneumonitis

放射性肺炎（radiation pneumonitis）是由于惡性腫瘤接受放射治療后引起的炎癥反應(yīng)，其臨床癥狀表現(xiàn)為呼吸困難、干咳以及發(fā)熱等[1]。放射性肺炎的發(fā)病時(shí)間為放療后1～3個(gè)月，此時(shí)肺部已經(jīng)造成損傷，嚴(yán)重影響患者正常的生活和工作[2]。放射性肺炎的影響因素為射線的能量、種類、肺部受照量的劑量、細(xì)胞因子的活性以及患者的性別以及年齡等[3]。通過(guò)檢測(cè)患者體內(nèi)的細(xì)胞因子水平，了解疾病的發(fā)生進(jìn)展[4]。本文選取2016年4月～2017年4月我院收治的150例胸部腫瘤患者來(lái)探究血漿中TNF-α、IL-6、ACE水平及DVH參數(shù)與放射性肺炎發(fā)生的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取2016年4月～2017年4月南充市中心醫(yī)院腫瘤科收治的150例胸部腫瘤患者作為研究對(duì)象，其中肺癌患者59例，胸腺癌患者41例，食管癌患者15例，胸壁內(nèi)瘤患者14例，縱隔淋巴癌患者2l例。按照是否發(fā)生放射性肺炎分為發(fā)生放射性肺炎組（81例）和未發(fā)生放射性肺炎組（69例）。發(fā)生放射性肺炎組中男46例，女35例，年齡28～81歲，平均年齡（52.82±7.36）歲;未發(fā)生放射性肺炎組中男39例，女30例，年齡26～81歲，平均年齡（52.24±7.39）歲。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)證實(shí)或存在病理組織學(xué)的胸部腫瘤;②放射治療劑量≥50 Gy;③患者的肝腎以及血象功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①ARB、ACEI過(guò)敏、不能承受使用血管緊張素受體拮抗劑后產(chǎn)生的不良反應(yīng)（皮疹、咳嗽、妊娠、低血壓、高鉀血癥）;②存在心臟器質(zhì)性病變、貧血以及全身系統(tǒng)性疾病者;③存在胸部放療的治療史。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法? 所有患者采用調(diào)強(qiáng)放射治療以及分割三維適形治療。對(duì)計(jì)劃靶區(qū)體積、大體腫瘤體積以及臨床靶區(qū)進(jìn)行勾畫[5]。一共5～7個(gè)野，使用放射野方向觀對(duì)放射野的形狀進(jìn)行設(shè)計(jì)，95%等劑量線覆蓋計(jì)劃靶區(qū)體積。放射治療的中位劑量為60 Gy，總劑量為50～70 Gy[6]。

1.2.2細(xì)胞因子檢測(cè)? 采集清晨空腹血液2 ml，使用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)患者的血漿中的細(xì)胞因子進(jìn)行檢測(cè)[7]，以3000 r/min離心15 min，取少量上清液放于試管中進(jìn)行ELISA方法檢測(cè)，并將血清樣本置于冰箱-20℃下進(jìn)行冷凍保存，操作步驟按照說(shuō)明書進(jìn)行操作[8]。

1.2.3儀器和試劑? 主要儀器：BIOBASE2000型國(guó)產(chǎn)全自動(dòng)酶免分析儀（山東博科生物有限公司制造，型號(hào)：BIOBASE2000），標(biāo)準(zhǔn)偏差≤1%。主要試劑：ACE、TNF-α以及IL-6 ELISA試劑盒（美國(guó)R&D公司），產(chǎn)品的規(guī)格為96T 48T。

1.3觀察指標(biāo)? 比較放療前后患者體內(nèi)TNF-α、IL-6及ACE細(xì)胞因子水平的變化以及未發(fā)生放射性肺炎的患者與發(fā)生放射性肺炎患者體內(nèi)TNF-α、IL-6及ACE細(xì)胞因子水平的變化和DVH參數(shù)（V10、V20、V30及MLD）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 數(shù)據(jù)采用SPSS18.0進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料采用（x±s）表示，行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用（n）表示，行？字2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1放療前后患者體內(nèi)細(xì)胞因子水平比較? 放療中，血漿中TNF-α以及IL-6水平高于放療前，ACE水平低于放療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2發(fā)生反射性肺炎組與未發(fā)生反射性肺炎組細(xì)胞因子水平比較? 發(fā)生放射性肺炎組TNF-α以及IL-6水平高于未發(fā)生放射性肺炎組，ACE水平低于未發(fā)生放射性肺炎組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3發(fā)生反射性肺炎組與未發(fā)生反射性肺炎組DVH參數(shù)比較? 發(fā)生放射性肺炎組V10、V20、V30及MLD高于未發(fā)生放射性肺炎組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

3討論

目前，放療是臨床上治療惡性腫瘤的主要方法，是惡性腫瘤治療過(guò)程中不可缺少的一部分。放射性肺炎是放射性治療后患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，雖然大部分患者的病癥較輕，可以控制，但是病情嚴(yán)重的情況下則會(huì)危害患者身體健康。有研究顯示，放射性肺炎的發(fā)病率是不能逆轉(zhuǎn)的，因此減少其并發(fā)癥對(duì)于預(yù)防放射性肺炎十分重要[9]。

放射性肺炎的炎癥是組織損傷而引起的炎癥反應(yīng)，主要是由局部損傷細(xì)胞或者組織產(chǎn)生細(xì)胞因子介質(zhì)[10]。相關(guān)研究表明，放射性肺炎與TNF-α、IL-6、ACE細(xì)胞因子有著密切聯(lián)系，細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)中作用主要為調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的代謝以及促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖[11]。IL-6細(xì)胞因子又稱為干擾素-β2或者B細(xì)胞分化因子，其釋放部位為成纖維細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞。IL-6能夠誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞或者肝細(xì)胞釋放血清淀粉樣蛋白-A或者C-反應(yīng)蛋白等，通過(guò)檢測(cè)IL-6細(xì)胞因子水平了解肺組織的炎性情況。IL-6是一個(gè)復(fù)合功能的細(xì)胞因子，既有致炎作用又有抑制炎癥反應(yīng)的作用[12]。TNF-α細(xì)胞因子對(duì)腫瘤細(xì)胞具有一定的抑制殺傷作用，并對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性具有一定的改變作用，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的趨化反應(yīng)。ACE細(xì)胞因子的作用主要是將水解血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為水解血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）。ACE主要來(lái)源于肺內(nèi)皮細(xì)胞，是并發(fā)癥損傷的主要靶細(xì)胞之一，ACE水平能夠反映肺部損傷程度。

莫威等[13]研究表明，ACE水平越低，患者肺部損傷的程度越嚴(yán)重。郭雷鳴等[14]研究結(jié)果顯示，不管在放療前還是放療中，發(fā)生放射性肺炎患者的ACE水平明顯低于未發(fā)生放射性肺炎患者。王玉娟等[15]研究表明，TNF-α水平就越高，患者肺部損傷的程度越嚴(yán)重。王成立等[16]研究結(jié)果顯示，未發(fā)生放射性肺炎患者體內(nèi)的IL-6水平要低于發(fā)生放射性肺炎的患者，且不管在放療前還是放療中，發(fā)生放射性肺炎患者的ACE水平低于未發(fā)生放射性肺炎患者。本研究結(jié)果表明，放療中，血漿中TNF-α以及IL-6水平高于放療前[（17.32±5.64）pg/ml vs（11.97±4.29）pg/ml，（5.23±2.67）pg/ml vs（4.98±1.47）pg/ml]，ACE水平低于放療前[（20.15±1.61）pg/ml vs（21.02±3.41）pg/ml]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。發(fā)生放射性肺炎組TNF-α以及IL-6水平高于未發(fā)生放射性肺炎組[（17.39±5.74）pg/ml vs（11.81±4.39）pg/ml，（5.25±2.77）pg/ml vs（4.86±1.57）pg/ml]，ACE水平低于未發(fā)生放射性肺炎組[（20.17±1.71）pg/ml vs（21.09±3.51）pg/ml]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這說(shuō)明了患者體內(nèi)的ACE水平具有對(duì)肺纖維化以及放射性肺損傷疾病病情程度的提示作用，且患者體內(nèi)ACE水平的降低與放射性肺損傷的發(fā)生密切相關(guān)。

從物理因素來(lái)看，放射性肺損傷的發(fā)生與照射劑量以及受照射的肺的體積有關(guān)[15-17]。肺部是一個(gè)“并行組織”，其功能是由許多個(gè)功能單位組織而成，呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，如肺部網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的一小部分受到破壞，其他功能單位的功能則不會(huì)受到損害[18，19]。沙莎[20]等研究表明，V5、V10、V13參數(shù)與放射性肺損傷密切相關(guān)，V10與V13參數(shù)是預(yù)測(cè)放射性肺損傷的最佳因子。李成強(qiáng)[21]等研究表明，MDL參數(shù)則是在對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行放療后，預(yù)測(cè)放射性肺炎并發(fā)癥最有意義的參數(shù)。劑量體積直方圖可判斷經(jīng)某一治療計(jì)劃產(chǎn)生并發(fā)癥的概率。相關(guān)研究表明[22-24]，與放射性肺炎并發(fā)癥相關(guān)的參數(shù)主要有正常組織并發(fā)癥的發(fā)生概率、MLD、V5、V10、V13、V20及V30等[25]。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生放射性肺炎患者的V10、V20、V30及MLD的DVH參數(shù)高于未發(fā)生放射性肺炎患者。這說(shuō)明肺體積的大小與放射性肺損傷的發(fā)生密切相關(guān)，與張永梅等研究結(jié)果一致[26]。

綜上所述，放射治療后，患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)加強(qiáng)，患者肺部損傷程度加重，而發(fā)生放射性肺炎患者的DVH參數(shù)明顯增加。本研究選取的例數(shù)較少，患者體內(nèi)的細(xì)胞因子容易受到各種因素的干擾，并且波動(dòng)范圍較大，對(duì)放射性肺炎預(yù)測(cè)的影響較大。故此，針對(duì)血漿中TNF-α、IL-6、ACE水平及DVH參數(shù)與放射性肺炎發(fā)生的相關(guān)性分析有待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]胡彥輝，于衛(wèi)江，耿良.痰熱清注射液治療放射性肺炎患者對(duì)體內(nèi)細(xì)胞及肺纖維化的影響研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2018，11（1）：61-63.

[2]王昊，陳華，顧恒樂(lè)，等.周圍型肺癌并縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移放療中分野鎖定準(zhǔn)直器調(diào)強(qiáng)計(jì)劃對(duì)肺組織保護(hù)的研究[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2017，26（3）：320.

[3]Zhang Y，Song L，Pan R，et al.Hydroxysafflor Yellow A Alleviates Lipopolysaccharide-Induced Acute Respiratory Distress Syndrome in Mice[J].Biological&Pharmaceutical Bulletin，2017，40（2）：135-144.

[4]林紅梅，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所放射治療科惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室.大體腫瘤靶體積/肺體積預(yù)測(cè)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌根治性放療后放射性肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志，2016，15（14）：17-19.

[5]趙荊，趙雪琪，王建華，等.非小細(xì)胞肺癌患者血清淀粉酶A濃度與放射治療生存時(shí)間及放射性肺炎相關(guān)性研究[J].中華腫瘤防治雜志，2016，22（24）：36-41.

[6]馬珺，于大海，黃維，等.沙參麥冬湯防治放射性肺炎療效觀察[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，25（1）：17-26.

[7]李超，陳桂明，彭冰，等.還原型谷胱甘肽對(duì)肺癌放療患者急性放射性肺炎及相關(guān)細(xì)胞因子水平的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2016，37（17）：19-21.

[8]王軍，趙群，黃欣，等.SiewertⅡ、Ⅲ型食管胃結(jié)合部腺癌術(shù)前受累野照射同期化療可行性分析[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2017，26（11）：1269.

[9]劉惠蘭，汪建林，戴圣斌，等.合并糖尿病或高血壓的食管癌患者發(fā)生放射性食管炎和肺炎的危險(xiǎn)因素分析[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志，2018，38（8）：584.

[10]張鵬，王永才，張喜報(bào)，等.血清降鈣素原、炎癥細(xì)胞因子及超敏C-反應(yīng)蛋白聯(lián)合檢測(cè)放射性肺炎合并肺部感染的診斷價(jià)值[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2017，27（23）：5322-5324.

[11]董廣通，張知云，祁鑫，等.養(yǎng)陰清肺方調(diào)控放射性肺炎大鼠外周血T細(xì)胞Notch1，Jagged1信號(hào)通路[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2017，22（24）：121-127.

[12]付志雪，楊旭，王文卿，等.IMRT聯(lián)合易瑞沙對(duì)不能手術(shù)不能同步放化療局部晚期NSCLCⅡ期臨床研究初步結(jié)果[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2018，27（6）：559.

[13]莫威，何芬，易煒，等.全肺及患側(cè)肺正常肺組織高、低劑量區(qū)肺體積預(yù)測(cè)急性放射性肺炎的價(jià)值[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2017，33（8）：22-23.

[14]郭雷鳴，丁高峰，徐文才，等.局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清中Ape1/Ref-1、ICAM-1及IL-17A水平與放射性肺炎發(fā)生的相關(guān)性研究[J].中國(guó)肺癌雜志 2018，21（5）：38-43.

[15]王玉娟，王莉，康睿，等.還原型谷胱甘肽應(yīng)用于局部晚期肺癌放療中對(duì)放射性肺損傷及炎癥介質(zhì)的影響[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2018，14（15）：22-26.

[16]王成立，高路，王學(xué)莉，等.納洛酮聯(lián)合依達(dá)拉奉治療重癥腦梗死的臨床療效及對(duì)血漿TNF-α及IL-6水平的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2017，17（14）：21-26.

[17]Khan Z，Cao DY，Giani JF，et al.Overexpression of the C-domain of angiotensin-converting enzyme reduces melanoma growth by stimulating M1 macrophage polarization[J].Journal of Biological Chemistry，2019，22（15）：17-26.

[18]高玉華，楊育梁，唐楠，等.深部熱療對(duì)放射性肺炎預(yù)防作用的臨床研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2018，24（1）：27-29.

[19]Feng Q，Hui J，Tang N，et al.Unexpected role of the human cytomegalovirus contribute to essential hypertension in the Kazakh Chinese population of Xinjiang[J].Bioscience Reports，2018，22（15）：BSR20171522.

[20]沙莎，王茂玉，高志位，等.細(xì)胞因子聯(lián)合DVH參數(shù)及臨床特征預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌放射性肺損傷的臨床研究[J].癌癥進(jìn)展，2018，27（7）：15-22.

[21]李成強(qiáng)，盧潔，陶城，等.基于四分位距值的調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃劑量體積直方圖分析[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志，2017，37（10）：742.

[22]程剛，蔣祥德，張華鵬，等.卡培他濱節(jié)拍化療聯(lián)合同期加量調(diào)強(qiáng)放療治療未手術(shù)食管癌54例臨床觀察[J].山東醫(yī)藥，2017，22（25）：93-95.

[23]Hwan YK，Eun YH，Soo BE，et al.Genetic Contributions to Childhood Obesity：Association of Candidate Gene Polymorphisms and Overweight/Obesity in Korean Preschool Children[J].Journal of Korean Medical Science，2017，32（12）：1997.

[24]戴芳芳，崔勇，李冠龍，等.放射性肺炎的發(fā)病機(jī)制及中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，24（15）：12-26.

[25]趙聰，劉蘭平，湯良，等.雙肺電子密度值和放化療模式與NSCLC放射性肺炎發(fā)生相關(guān)性[J].中華腫瘤防治雜志，2017，24（18）：14-16.

[26]張永梅，肖成志.黃芪三參飲加味聯(lián)合鹽酸氨溴索注射液治療放射性肺炎療效及對(duì)炎癥因子的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，20（18）：2007-2010.

收稿日期：2019-2-13;修回日期：2019-2-23

編輯/杜帆