伴3號(hào)染色體異常的骨髓增生異常綜合征臨床特性分析

高盼盼 陳瑩 吳瑩 鄔寧寧 石淙 鄒多兵 牧啟田

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的高度異質(zhì)性髓系克隆性疾病，主要表現(xiàn)為骨髓衰竭、外周血細(xì)胞減少、骨髓細(xì)胞的發(fā)育異常和高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病（AML）。MDS的臨床表現(xiàn)和預(yù)后均存在很大異質(zhì)性[1]，因此對(duì)MDS進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)后評(píng)估是制訂治療方案前必不可少的步驟。目前，臨床上常用的WHO分型預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（WPSS）、國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（IPSS）及國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)修訂版（IPSS-R）等MDS預(yù)后評(píng)價(jià)體系均以細(xì)胞遺傳學(xué)異常作為基礎(chǔ)[2]。2016年WHO已經(jīng)將涉及3號(hào)染色體短臂（3q）異常[包括inv（3）、t（3q）和del（3q）] 的MDS在細(xì)胞遺傳學(xué)5分類(lèi)中歸屬為染色體預(yù)后較差類(lèi)型[3-4]。然而，目前臨床對(duì)伴3號(hào)染色體異常MDS的臨床特征及其與復(fù)雜核型、單體核型MDS的關(guān)系尚未完全清楚。因此，本研究對(duì)283例MDS患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討伴3號(hào)染色體異常MDS的臨床特征，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析2007年1月至2017年1月寧波市第一醫(yī)院門(mén)診和住院診治的283例MDS患者的臨床資料，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《MDS診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[5]?；颊甙?016年WHO修訂的MDS分型標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行分型，包括MDS-SLD型（MDS伴單系發(fā)育異常）、MDS-MLD型（MDS伴多系發(fā)育異常）、MDS-RS型（MDS伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞）、5q-綜合征型[伴單獨(dú) del（5q）或伴隨一條除-7/7q-的染色體異常] 、MDS-EB型（MDS伴原始細(xì)胞過(guò)多）、MDS-EB-1型（骨髓原始細(xì)胞5%～9%，外周血原始細(xì)胞2%～4%，無(wú)Auer小體）、MDS-EB-2型（骨髓原始細(xì)胞10%～19%，外周血原始細(xì)胞5%～19%或有Auer小體）、MDS-U型（MDS不能分類(lèi)）。根據(jù)IPSS-R[5]進(jìn)行預(yù)后評(píng)分，包括極低危組（≤1.5分）、低危組（1.6～3分）、中危組（3.1～4.5分）、高危組（4.6～6分）、極高危組（＞6分）。采用R顯帶技術(shù)進(jìn)行染色體核型分析，分析≥20個(gè)分裂象、克隆性異常核型分析≥10個(gè)分裂象，未達(dá)要求者予以排除，參照《人類(lèi)細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體系（ISCN2016）》進(jìn)行核型描述。復(fù)雜核型異常是指3種或以上無(wú)關(guān)染色體異常[6]。單體核型是指存在2個(gè)以上常染色體單體或單獨(dú)1個(gè)常染色體單體但是同時(shí)存在至少1個(gè)額外的結(jié)構(gòu)異常[7-8]。

1.2 治療方法 根據(jù)IPSS-R并結(jié)合患者的整體情況選擇治療方案，IPSS-R低危組及部分高齡、身體情況欠佳的中、高危組MDS患者以支持治療為主，主要包括輸血、去鐵治療及紅細(xì)胞生成素、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）、雄激素、維甲酸等治療；IPSS-R中危、高危、極高危組患者主要采用去甲基化治療、化療、異基因造血干細(xì)胞移植等治療。

1.3 隨訪 初診患者自確診MDS當(dāng)天開(kāi)始隨訪，死亡患者隨訪至死亡日，存活患者隨訪至2018年1月31日，通過(guò)住院病歷、門(mén)診病歷及電話進(jìn)行隨訪，觀察總生存時(shí)間（患者確診MDS起至死亡的時(shí)間或至隨訪結(jié)束的時(shí)間）和轉(zhuǎn)化為AML（轉(zhuǎn)白）的時(shí)間。

1.4 觀察指標(biāo) （1）觀察伴3號(hào)染色體異?；颊吲R床特征，并與伴其他染色體異?；颊叩呐R床特征作比較；（2）比較伴3號(hào)染色體異常與復(fù)雜核型、單體核型患者的預(yù)后。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件；正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，不同類(lèi)型或臨床特征患者生存率的比較采用log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 伴3號(hào)染色體異?；颊吲R床特征 本研究283例MDS患者中伴染色體異常患者127例（44.88%），其中伴3號(hào)染色體異常13例（4.59%），男11例，女2例；年齡35～79歲，平均58.23歲；MDS-EB-1型1例，MDSEB-2型 10例，MDS-MLD型1例，MDS-U型1例，MDS 分型以 MDS-EB-2 型最為多見(jiàn)；delz（3q）4例（30.77%）；t（3q）4例（30.77%），其中t（3;3）易位1例；der（3q）3例（23.08%）；3p異常 2例（15.38%）。該 13例伴3號(hào)染色體異?；颊逫PSS-R分類(lèi)均屬于極高危組，具體核型資料見(jiàn)表1。

2.2 伴3號(hào)染色體異?；颊吲c伴其他染色體異常患者的臨床特征比較 兩類(lèi)患者性別、年齡、ANC、Hb、PLT比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；伴3號(hào)染色體異常患者骨髓原始細(xì)胞比例、復(fù)雜核型比例、單體核型比例均高于伴其他染色體異?；颊撸ň鵓＜0.05）；見(jiàn)表2。

2.3 伴3號(hào)染色體異常與復(fù)雜核型、單體核型患者預(yù)后比較 13例伴3號(hào)染色體異常患者中5例轉(zhuǎn)化為AML，中位轉(zhuǎn)白時(shí)間3.7個(gè)月，中位生存時(shí)間8.0個(gè)月。伴3號(hào)染色體異常與復(fù)雜核型、單體核型患者1年生存率分別46.15%、53.57%、58.67%，伴3號(hào)染色體異常患者1年生存率與復(fù)雜核型、單體核型患者比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)圖1-2。

表1 13例伴3號(hào)染色體異常MDS患者的核型資料

表2 伴3號(hào)染色體異?；颊吲c伴其他染色體異?；颊吲R床特征比較

圖1 伴3號(hào)染色體異常與復(fù)雜核型患者生存曲線比較

圖2 伴3號(hào)染色體異常與單體核型患者生存曲線比較

3 討論

本研究283例MDS患者中伴染色體異常的127例，占44.88%，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[9]；共檢出伴3號(hào)染色體異常的 13 例，占 4.59%，分別是 del（3q）、t（3；v）、der（3）、3p，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[10]。此外，在13例伴3號(hào)染色體異?；颊咧?，還有1例是t（3;5）（q25;q34），可形成NPM1-MLF1融合基因。t（3;5）（q25;q34）常見(jiàn)于AML患者，且常伴有WT1過(guò)表達(dá)，可伴有FLT3和IDH2突變，預(yù)后中等[11]。本例患者50d就轉(zhuǎn)化為AML，這與Sharp等[12]報(bào)道結(jié)果相似，提示 MDS 患者出現(xiàn) t（3;5）（q25;q34）可能預(yù)后較差。

復(fù)雜核型是MDS患者預(yù)后不良的重要因素之一。Valcárcel等[13]研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是只有3個(gè)染色體異常的復(fù)雜核型還是大于3個(gè)染色體異常的非常復(fù)雜的復(fù)雜核型都是影響患者總生存時(shí)間的最危險(xiǎn)因素之一。研究表明，盡管單體核型算不上是影響MDS患者預(yù)后最危險(xiǎn)的因素，但也是預(yù)后不良因素之一[13-14]。為此，本研究分析了伴3號(hào)染色體異常MDS患者復(fù)雜核型、單體核型比例，結(jié)果顯示，伴3號(hào)染色體異?；颊咧袕?fù)雜核型、單體核型比例均高達(dá)84.62%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于伴其他染色體異常患者。本研究還比較了伴3號(hào)染色體異?；颊吲c復(fù)雜核型、單體核型患者的預(yù)后情況，發(fā)現(xiàn)他們的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，在MDS患者中伴3號(hào)染色體異常者并不少見(jiàn)，多為MDS-EB-2型，常與其他染色體異常共存，多屬于單體核型或復(fù)雜核型。伴3號(hào)染色體異常MDS患者轉(zhuǎn)化為AML的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，預(yù)后極差。