活性維生素D3對2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響研究

楊士桂 林海 楊虹

2型糖尿病發(fā)病與胰島素抵抗和胰島素分泌不足有關(guān)。研究顯示，維生素D缺乏可能參與2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展，其可能通過影響胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗來實(shí)現(xiàn)[1-2]。慢性炎癥反應(yīng)在2型糖尿病發(fā)病過程中也起重要作用，維生素D對炎癥因子有重要的調(diào)控作用[3]。Chagas等[4]研究發(fā)現(xiàn)維生素D可增強(qiáng)機(jī)體對胰島素的敏感性，可能是通過上調(diào)胰島素受體基因表達(dá)與減輕炎癥反應(yīng)這2種途徑實(shí)現(xiàn)的。且機(jī)體缺乏維生素D會(huì)導(dǎo)致鈣磷代謝異常，容易引起骨質(zhì)疏松癥。維生素D與糖代謝、骨代謝的關(guān)系十分密切?；诖耍狙芯客ㄟ^檢測活性維生素D3補(bǔ)充治療前后，2型糖尿病患者糖代謝指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、骨代謝指標(biāo)的變化，探討活性維生素D3對2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年7月1日至2018年5月1日本院內(nèi)分泌科收治的2型糖尿病患者50例，納入標(biāo)準(zhǔn)：確診2型糖尿病，病程不超過10年，血清甲狀旁腺素（PTH）15.0～65.0pg/ml，血鈣＜2.45mmol/L，肝功能正常，血清肌酐、尿素氮、電解質(zhì)正常，近期未使用胰島素、胰島素類似物、胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類藥物）、維生素D制劑，近期無服用鈣劑、雌激素及糖皮質(zhì)激素史。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除非2型糖尿病患者，排除存在糖尿病酮癥、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態(tài)、急性感染、腫瘤患者，排除妊娠及哺乳期患者，排除骨質(zhì)疏松患者。其中男 24 例，女 26 例；年齡 39～70（50.17±8.98）歲；BMI 22.5～31.2（23.39±0.34），空腹血糖 7.02～15.68（10.18±1.71）mmol/L，空腹胰島素 25.73～71.29（45.67±17.68）pmol/L。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者在繼續(xù)常規(guī)降糖治療方案的基礎(chǔ)上，給予活性維生素D3（骨化三醇，上海羅氏制藥有限公司，0.25μg/粒）0.25μg口服，1次/d，治療 3個(gè)月。患者血糖控制目標(biāo)為糖化血紅蛋白＜7.0%。若糖化血紅蛋白超過控制目標(biāo)，調(diào)整降糖方案，以磺脲類、格列奈類及DDP-4抑制劑為主要調(diào)整藥物。若患者出現(xiàn)糖尿病性酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等急性并發(fā)癥，必須使用胰島素、胰島素類似物者，及出現(xiàn)驚厥、腹痛、高鈣血癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)者不納為本次研究對象。

1.2.2 檢測方法 抽取患者活性維生素D3治療前、治療3個(gè)月后空腹靜脈血，用EDTA采血管收集全血10ml，無抗凝劑管采血5ml，靜置30min后離心 10min（3 000 r/min），將分離出的血清裝入干凈凍存管內(nèi)并標(biāo)記，置于-80°C冰箱保存?zhèn)溆?，采用電化學(xué)發(fā)光法、ELISA法檢測糖代謝指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、骨代謝指標(biāo)等，包括血清肌酐、空腹胰島素、空腹血糖、25-羥基維生素 D[25-（OH）D] 、TNF-α、IL-6、甲狀旁腺激素、血鈣、血磷、鈣磷乘積、胰島素樣生長因子-1、ALP等。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）評估胰島素抵抗水平，HOMAIR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5］。計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）。鈣磷乘積為血清鈣（mg/dl）與血清磷（mg/dl）的乘積。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并比較患者治療前后糖代謝指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、骨代謝指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件；計(jì)量資料以表示，患者治療前后指標(biāo)比較采用配對t檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后糖代謝指標(biāo)、炎癥指標(biāo)比較 見表1。

表1 患者治療前后糖代謝指標(biāo)、炎癥指標(biāo)比較

由表1可見，活性維生素D3治療后，患者血清肌酐、空腹血糖、HOMA-IR、TNF-α、IL-6均低于治療前（均P＜0.05），25-（OH）D 水平高于治療前（均P＜0.05）?；颊咧委熐昂骵GFR、空腹胰島素水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）

2.2 患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較 見表2。

表2 患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較

由表2可見，除ALP外，患者治療前后PTH、血鈣、血磷、鈣磷乘積、胰島素樣生長因子-1等骨代謝指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 討論

2型糖尿病患者有發(fā)生嚴(yán)重慢性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，可出現(xiàn)腦梗死、心肌梗死、糖尿病性腎病等。維生素D缺乏是2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的重要誘因[5]。研究顯示，胰島β細(xì)胞上存在維生素D受體，維生素D缺乏會(huì)加大糖調(diào)節(jié)受損與2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)[6]，炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗加大。這提示維生素D水平降低可能介導(dǎo)了炎癥反應(yīng)發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，給予2型糖尿病患者活性維生素D3治療3個(gè)月后，患者血清肌酐、空腹血糖、HOMA-IR、TNF-α、IL-6 水平均低于治療前，25-（OH）D 水平高于治療前。即患者糖代謝指標(biāo)與炎癥指標(biāo)均較治療前得到改善。這說明活性維生素D3改善2型糖尿病患者胰島素抵抗的機(jī)制可能是通過抑制炎癥反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的。而患者治療前后PTH、血鈣、血磷、鈣磷乘積、胰島素樣生長因子-1等骨代謝指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即骨代謝指標(biāo)改善尚不明顯。這可能是由于活性維生素D3補(bǔ)充治療時(shí)間尚短，骨代謝未表現(xiàn)出變化，需要更長期的治療。

2型糖尿病患者機(jī)體存在慢性炎癥反應(yīng)。炎癥因子可通過直接和間接2種途徑介導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生：（1）直接影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘發(fā)胰島素抵抗[7]；（2）間接通過誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致血管通透性下降，外周血流減少，相關(guān)組織如脂肪、肝臟、肌肉胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)減少，從而誘發(fā)胰島素抵抗的發(fā)生[8]。維生素D受體和1α羥化酶可在T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞上表達(dá)，可在1，25-（OH）2D作用下參與免疫反應(yīng)。活性維生素D3主要通過與胰島β細(xì)胞上維生素D受體相結(jié)合直接影響胰島素的合成與分泌，也可通過影響細(xì)胞內(nèi)外鈣離子水平間接影響胰島素的分泌；活性維生素D3也可通過抑制自身炎癥反應(yīng)對胰島細(xì)胞的破壞，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。這與本研究結(jié)果觀察到的經(jīng)活性維生素D3補(bǔ)充治療后，2型糖尿病患者血清TNF-α、IL-6等炎癥指標(biāo)水平較治療前下降這一結(jié)果相符。近年研究還發(fā)現(xiàn)維生素D除了調(diào)節(jié)鈣磷代謝，還有抑制免疫反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)作用。在單核細(xì)胞中，1，25-（OH）2D可通過下調(diào)NF-κB活性，下調(diào)IL-6、TNF-α的表達(dá)，改善炎癥反應(yīng)[9]。維生素D缺乏可干擾細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄，炎癥因子表達(dá)上調(diào)加重胰島素抵抗[10]。以上研究結(jié)果可能為2型糖尿病患者補(bǔ)充活性維生素D3可減輕胰島素抵抗、抑制炎癥反應(yīng)提供佐證。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者補(bǔ)充活性維生素D3治療可以降低HOMA-IR，降低血清TNF-α、IL-6水平，減輕胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)，改善糖代謝。活性維生素D3可能是通過抑制炎癥反應(yīng)起到減輕2型糖尿病患者胰島素抵抗的作用。