骨髓增生異常綜合征的造血干細(xì)胞移植治療

羅依 吳一波 黃河

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，具有無效造血、難治性血細(xì)胞減少，高風(fēng)險向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化以及異質(zhì)性強(qiáng)的特點(diǎn)。MDS修訂國際預(yù)后積分系統(tǒng)（revised international prognostic scoring system,IPSS-R）的應(yīng)用以及分子生物學(xué)的進(jìn)步為建立MDS的分層診治提供了幫助。相比MDS國際預(yù)后積分系統(tǒng)（international prognostic scoring system,IPSS）而言，IPSS-R更能預(yù)測MDS患者的生存情況[1]。隨著診斷技術(shù)、指南共識、危險分層體系的不斷完善，MDS的診治已形成分層體系下的治療策略。然而，近幾十年來醫(yī)學(xué)界在MDS的藥物治療研究上鮮有進(jìn)步，目前異基因造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）仍是唯一可能治愈MDS的方法。減劑量預(yù)處理方案的應(yīng)用、非親緣HSCT、單倍體HSCT技術(shù)的開展為MDS患者行HSCT治療創(chuàng)造了條件。如何更合理地選擇HSCT適應(yīng)證、時機(jī)、方式、HSCT前橋接治療以及HSCT后復(fù)發(fā)防治是當(dāng)前MDS的研究熱點(diǎn)。

1 危險分層下的MDS治療策略

目前臨床針對MDS已經(jīng)基本建立按照預(yù)后積分系統(tǒng)進(jìn)行危險分層，包括較低危組[IPSS-低危組、中危-1組，IPSS-R-極低危組、低危組和中危組（≤3.5分），MDS的WHO分型預(yù)后積分系統(tǒng)（WHO classification-based prognostic scoring system，WPSS）-極低危組、低危組和中危組] 和較高危組[IPSS-中危-2組、高危組，IPSS-R-中危組（＞3.5分）、高危組和極高危組，WPSS-高危組和極高危組] ，并結(jié)合年齡、體能狀況、并發(fā)癥等患者自身因素指導(dǎo)下的分層治療策略。較高危組MDS的治療目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、延長生存期和治愈。較低危組MDS的治療目標(biāo)是改善造血、防止并發(fā)癥、減少輸注負(fù)擔(dān)、提高生活質(zhì)量。目前國內(nèi)外各指南對異基因HSCT治療MDS的指征略有差異，見表1。

2 HSCT治療MDS

2.1 HSCT治療MDS的適應(yīng)證 需要從患者相關(guān)因素和疾病相關(guān)因素判斷MDS患者是否需要進(jìn)入HSCT治療。

表1 國內(nèi)外各指南關(guān)于MDS的異基因HSCT治療指征

2.1.1 患者相關(guān)因素（年齡、體能狀況、并發(fā)癥） 研究證實(shí)減劑量HSCT可以讓高齡MDS患者獲益[6]，來自歐洲血液與骨髓移植協(xié)會（european society for blood and marrow transplantation，EBMT）的回顧性研究指出年齡≥65歲的HSCT患者比例已從2002年的4%上升到2012年的17%，對于體能狀態(tài)良好的MDS患者，年齡已不再是HSCT的限制因素[7]。但亞洲人群是否也呈現(xiàn)出類似的結(jié)果尚缺少相應(yīng)的研究，國內(nèi)指南仍將年齡限定在65歲以下。HCT-CI可以為MDS患者接受HSCT治療的結(jié)局提供獨(dú)立于疾病本身的預(yù)后判斷幫助[8]。對于HCI-CI≥4，體能狀態(tài)差的高危MDS患者不推薦進(jìn)行HSCT，但可以選擇HSCT作為臨床試驗(yàn)。

2.1.2 疾病相關(guān)因素（原始細(xì)胞比例、細(xì)胞遺傳學(xué)異常、分子生物學(xué)異常、血細(xì)胞減少） 對于MDS患者而言，除了原始細(xì)胞比例＜5%預(yù)示較好的預(yù)后外，原始細(xì)胞比例升高的程度并不影響HSCT治療后總體生存期（overall survival，OS）[9]。

歸類極差的細(xì)胞遺傳學(xué)異常預(yù)示著HSCT后更高的復(fù)發(fā)率和病死率。復(fù)雜核型、單體核型或兩者同時存在預(yù)示更差的HSCT后OS[10-11]。在多個預(yù)后積分系統(tǒng)中均有涉及7號染色體異常，但該類患者是否需要立即進(jìn)行HSCT并無共識。日本學(xué)者的一項研究指出，相比正常核型，-7/del（7q）患者在疾病進(jìn)展期接受HSCT有著更短的OS和更高的累積復(fù)發(fā)率，而der（1；7）患者并沒有觀察到這一差異[12]。

隨著二代測序、單細(xì)胞測序等技術(shù)的發(fā)展，越來越多的分子生物學(xué)改變被發(fā)現(xiàn)，并且它們對MDS預(yù)后和發(fā)展的影響被逐漸認(rèn)識到[13-14]。SF3B1基因突變預(yù)示著較好的預(yù)后，DNMT3A、TET2、IDH1和 IDH2基因突變同多系造血不良相關(guān)，SRSF2、RUNX1、U2AF1、ASXL1和TP53基因突變預(yù)示較差的預(yù)后[15]。

血細(xì)胞減少的程度可以在IPSS-R中體現(xiàn)，對于血細(xì)胞生長因子治療無效的嚴(yán)重血細(xì)胞減少或者輸血依賴的患者也是行HSCT的指征。

2.2 HSCT治療MDS的時機(jī) 較高危組MDS患者延長進(jìn)入HSCT的時間會導(dǎo)致預(yù)期生存時間明顯減少[16-17]，較高危組MDS患者在確定診斷后即可進(jìn)入HSCT治療。

較低危組MDS患者進(jìn)入HSCT治療的時機(jī)目前尚未達(dá)成共識，過去的絕大多數(shù)研究是建立在IPSS預(yù)后積分系統(tǒng)上的，有一些回顧性研究指出對于低危組MDS患者，延長進(jìn)入HSCT治療的時間可以延長OS[16，18-19]。然而IPSS中危-1組MDS患者進(jìn)入HSCT的時機(jī)存在不同的觀點(diǎn)，國際骨髓移植登記庫（international bone marrow transplant registry,IBMTR）一項納入260例MDS患者的研究顯示，延長IPSS中危-1組患者至疾病進(jìn)展再接受HSCT治療可獲得更長OS[18]，而意大利骨髓移植組織（gruppo italiano trapianto di midollo osseo,GIMTO）一項研究納入449例MDS患者，IPSS中危-1組患者確定診斷時即接受HSCT可以獲得更好的OS，進(jìn)展至中危-2時再接受HSCT會明顯降低OS[16]。另一項依據(jù)IPSS-R預(yù)后積分系統(tǒng)的研究指出，IPSS-R低危組患者延長進(jìn)入HSCT時間能夠增加OS，而IPSS-R中危組患者延長進(jìn)入HSCT時間會明顯縮短OS[17]。

較低危組MDS患者存在輸血依賴（每月紅細(xì)胞輸注2U），威脅生命的血細(xì)胞減少（中性粒細(xì)胞＜0.3×109/L或PLT＜30×109/L），威脅生命的感染，非常差的細(xì)胞遺傳學(xué)改變及分子生物學(xué)改變，在一線治療失敗，有合適供者，沒有好的臨床試驗(yàn)情況下，可以選擇進(jìn)入HSCT治療[7,20]。原始細(xì)胞比例較前增加或者出現(xiàn)新的細(xì)胞遺傳學(xué)改變，患者IPSS-R評分從較低危組進(jìn)入較高危組也推薦進(jìn)入HSCT治療[16]。對于接受去甲基化藥物（hypomethylating agents,HMA）治療后失敗的MDS患者，HSCT依然是提高OS的治療手段，但這部分患者預(yù)后較差。

2.3 HSCT的方式 近年來，隨著高分辨人類白細(xì)胞抗原（HLA）配型的運(yùn)用以及移植物抗宿主病預(yù)防方案的改進(jìn)，非親緣全相合HSCT與親緣全相合HSCT具有類似的效果。來自法國骨髓移植和細(xì)胞治療協(xié)會的前瞻性研究，以及EBMT一項回顧性隨訪研究均證實(shí)，MDS患者接受親緣全相合或非親緣全相合HSCT治療臨床結(jié)局無差異[21-23]。華盛頓大學(xué)的一項研究納入了急性髓細(xì)胞性白血病（acute myeloid leukemia，AML）和MDS患者，年齡≥65歲患者接受非親緣全相合或親緣單倍體相合HSCT并不影響OS[24]。Wang等[25]報道比較了MDS患者單倍體相合和親緣全相合HSCT的療效，結(jié)果顯示兩組4年生存率和非復(fù)發(fā)生率存均無統(tǒng)計學(xué)差異。因此，非親緣全相合和親緣單倍體供者均可作為MDS患者HSCT治療的替代供者選擇。

2.4 HSCT前橋接治療 目前醫(yī)學(xué)界對于MDS患者HSCT前是否應(yīng)用HMA或者化學(xué)治療并沒有達(dá)成共識。來自法國Damaj等[26]的回顧性研究比較了HSCT前接受HMA和接受化學(xué)治療的MDS患者，HSCT后的結(jié)局并無統(tǒng)計學(xué)差異（3年生存率58%vs 51%，P=0.65）。意大利帕維亞大學(xué)的研究報道HSCT前接受HMA治療組患者中位生存時間為20個月，而單純接受HSCT治療組患者中位生存時間為14個月，前者明顯延長了2年OS[21]。目前臨床普遍建議HMA可作為MDS患者等待HSCT治療期間的橋接治療[19，26]。然而也有一部分MDS患者在接受橋接治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展或嚴(yán)重感染而喪失了HSCT機(jī)會[27]。

2.5 去鐵治療 正常情況下紅細(xì)胞含鐵250mg/U，鐵過載會影響MDS患者的病理生理并導(dǎo)致并發(fā)癥的出現(xiàn)，且系統(tǒng)性鐵過載可影響MDS患者HSCT治療的結(jié)局[28-29]。異基因造血干細(xì)胞移植鐵調(diào)查（allogeneic iron investigators，ALLIVE）研究指出HSCT前血清游離鐵水平可以直接預(yù)測較高的HSCT后感染相關(guān)的非復(fù)發(fā)死亡率，并影響OS[30]。諸多指南和共識建議MDS患者移植前輸血總量超過20U紅細(xì)胞應(yīng)當(dāng)在HSCT前接受去鐵治療[5]。

2.6 清髓性預(yù)處理方案或減劑量預(yù)處理方案 對于較高危組MDS患者，若體能狀況好、無并發(fā)癥應(yīng)選擇清髓性預(yù)處理方案，而體能狀況差或存在并發(fā)癥應(yīng)選擇減劑量預(yù)處理方案。MDS患者大多為老年患者、輸血負(fù)荷多、并發(fā)癥多，標(biāo)準(zhǔn)劑量預(yù)處理并不優(yōu)于減劑量預(yù)處理。一項來自EBMT的前瞻性隨機(jī)對照研究指出，接受減劑量預(yù)處理的MDS患者同清髓性預(yù)處理的MDS患者相比，2年復(fù)發(fā)率（17%vs 15%，P=0.6）和2年生存率（58%vs 63%，P=0.08）均無統(tǒng)計學(xué)差異。不少研究證實(shí)減劑量預(yù)處理方案同清髓性預(yù)處理方案一樣，既能有效緩解疾病又能減少非復(fù)發(fā)死亡率，可以獲得相近的生存期[31-33]。但也有研究指出在低中危組患者中，清髓性預(yù)處理方案較減劑量預(yù)處理方案相比有更高的無疾病生存率和更低的復(fù)發(fā)率[34]。

雖然HSCT前微小殘留病變（minimal residual disease，MRD）陽性的患者接受減劑量預(yù)處理方案較清髓性預(yù)處理方案有著更高的復(fù)發(fā)率[35]，但目前并不建議依據(jù)HSCT前MRD是否陽性來選擇預(yù)處理方案，對于這類患者更應(yīng)注重于HSCT治療后的監(jiān)測和預(yù)防復(fù)發(fā)。

2.7 HSCT后復(fù)發(fā)防治 復(fù)發(fā)是MDS患者HSCT后死亡的主要原因。HSCT后嵌合度、MRD以及特異的分子生物學(xué)指標(biāo)的監(jiān)測可以指示預(yù)后并幫助指導(dǎo)治療。HSCT后預(yù)防性供者淋巴細(xì)胞輸注（donor lymphocyte infusion，DLI）可以有效提高HSCT后無事件生存率[36]，移植后HMA維持治療可以消除殘留病灶、增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來促進(jìn)移植物抗白血病效應(yīng)和減少移植物抗宿主病。在高風(fēng)險復(fù)發(fā)患者中HSCT后Aza維持治療可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險[37-38]。潛在的機(jī)制可能是Aza增加細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞抗腫瘤細(xì)胞抗原的作用，提高無復(fù)發(fā)生存率[39]。目前，MDS患者HSCT治療后口服Aza維持治療的臨床研究正在進(jìn)行（研究編號NCT01757535、NCT01835587）。

MDS患者HSCT后復(fù)發(fā)的治療手段有限，一旦復(fù)發(fā)預(yù)后極差，可以選擇減停免疫抑制劑及支持治療，改善生存質(zhì)量。HSCT后復(fù)發(fā)患者行DLI可延長無進(jìn)展生存期[40]，單用低劑量Aza（40mg/m2/d）也可以改善患者生存質(zhì)量，多項研究報道Aza聯(lián)合DLI是目前治療MDS患者HSCT后復(fù)發(fā)的有效選擇方案[41-42]，但HMA聯(lián)合DLI治療HSCT后復(fù)發(fā)還有待大樣本的研究。英國伯明翰大學(xué)的研究指出，來那度胺（25mg/d）聯(lián)合Aza是治療AML/MDS患者HSCT后復(fù)發(fā)的有效治療方案[43]。Aza聯(lián)合異檸檬酸脫氫酶2抑制劑、地西他濱聯(lián)合全反式維甲酸、HMA聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑、FMS樣的酪氨酸激酶3（fms-like tyrosine kinase3，F(xiàn)LT3）抑制劑聯(lián)合 Aza等一系列藥物臨床試驗(yàn)正在展開，會是未來在MDS患者HSCT后復(fù)發(fā)可供選擇的治療藥物。

3 小結(jié)和展望

MDS患者需要在危險分層與分子生物學(xué)指導(dǎo)下接受個體化治療。目前多數(shù)研究是建立在IPSS基礎(chǔ)上的，未來需要更多建立在IPSS-R基礎(chǔ)上的研究及臨床試驗(yàn)?，F(xiàn)有的IPSS-R預(yù)后積分系統(tǒng)并不包含分子生物學(xué)信息，臨床尚缺少分子生物學(xué)改變指導(dǎo)下的預(yù)后評估系統(tǒng)。IPSS-R預(yù)后積分系統(tǒng)也不能反映較低危組MDS患者中某些可以進(jìn)入HSCT治療的適應(yīng)證，如對血細(xì)胞生長因子缺少反應(yīng)、輸血頻次的增加、某些預(yù)后差的基因突變?nèi)鏣P53突變等。HMA治療失敗后MDS患者預(yù)后差、治療棘手，未來急需在這一領(lǐng)域內(nèi)獲得研究突破。MDS患者HSCT治療后復(fù)發(fā)仍是需要面臨的問題，急需建立HSCT后預(yù)防復(fù)發(fā)策略及復(fù)發(fā)后治療手段。