神經(jīng)源性骨化性肌炎一例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

黃軍剛 趙月生 張?chǎng)?王文己

神經(jīng)源性骨化性肌炎（neurogenic myositis ossificans,NMO）是一種罕見(jiàn)的自限性疾病，是指中樞神經(jīng)損傷后截癱的病人關(guān)節(jié)周圍軟組織發(fā)生骨質(zhì)變化［1］，壓迫血管、神經(jīng)，表現(xiàn)為局部腫塊、局部壓痛、受累關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。

脊髓損傷后NMO的發(fā)生率較腦損傷后高，約為10%～23%［2］，好發(fā)于截癱平面以下的大關(guān)節(jié)，以髖關(guān)節(jié)最為常見(jiàn)［3］，男性高發(fā)于女性［4］。NMO常發(fā)生于神經(jīng)損傷后1～10個(gè)月，以2～3個(gè)月為發(fā)病高峰期。NMO的異位骨與創(chuàng)傷導(dǎo)致的異位骨不同，前者發(fā)生于肌肉層之間的結(jié)締組織中，很少累及肌肉［5］；而后者會(huì)造成鄰近肌肉的破壞［6］。髖關(guān)節(jié)NMO的異位骨多位于股四頭肌或髂腰肌附近［7］。本文報(bào)道1例急性脊髓炎導(dǎo)致截癱的病人繼發(fā)NMO，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

資料與方法

一、一般資料

病人，男，16歲，2018年3月31日突然出現(xiàn)肩頸部刀割樣疼痛，夜間較重，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，2 d后出現(xiàn)雙上肢、乳頭水平以下軀體及雙下肢麻木無(wú)力、大小便失禁。2018年4月3日于蘭州大學(xué)第二醫(yī)院行頸椎MRI示C6/7脊髓異常高信號(hào)影（圖1），頭顱及胸腰椎MRI均未見(jiàn)明顯異常，考慮急性脊髓炎，給予激素、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥支持治療后，病情穩(wěn)定，雙上肢肌力、感覺(jué)明顯恢復(fù)，但乳頭水平以下軀體及雙下肢仍然麻木無(wú)力、大小便失禁。2018年8月6日主因“雙下肢無(wú)力伴大小便失禁4月余”，蘭州大學(xué)第一醫(yī)院康復(fù)科以“急性脊髓炎+截癱”收住入院。

既往史：否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病病史，否認(rèn)手術(shù)、外傷史，否認(rèn)家族遺傳病病史。

體檢：病人左髖部及左側(cè)腹股溝區(qū)觸及硬性腫塊，壓痛陽(yáng)性，被動(dòng)活動(dòng)部分受限（約100°）。左髖部X線片（圖2 a、b）示左側(cè)髂骨及髖關(guān)節(jié)、股骨上段軟組織內(nèi)大片高密度影，范圍長(zhǎng)約322 mm，軟組織腫脹；雙髖關(guān)節(jié)CT（圖2 c～f）示左髖部巨大軟組織腫塊，呈膨脹性生長(zhǎng)，邊緣境界較清晰，內(nèi)見(jiàn)團(tuán)塊狀、斑片狀骨樣高密度影及點(diǎn)狀氣體低密度影，邊緣弧形致密影，左髂骨內(nèi)緣、股骨近端線形及環(huán)形骨膜反應(yīng)，左側(cè)股骨頸略變短。

圖1 入院前頸椎MRI示C6/7脊髓異常高信號(hào)影

根據(jù)病人病史、癥狀、體征及影像學(xué)檢查，考慮：NMO。

二、治療方法

由于本例病人髖關(guān)節(jié)活動(dòng)度尚未嚴(yán)重受限（可乘坐輪椅），且CT示病灶尚未進(jìn)入成熟期，故給予其口服塞來(lái)昔布（100 mg/次、2次/d）保守治療，并停止患髖的被動(dòng)訓(xùn)練，囑病人積極行患髖的主動(dòng)活動(dòng)，活動(dòng)范圍以不引起疼痛為宜。

保守治療的目標(biāo)是通過(guò)減緩或抑制異位骨的進(jìn)展，使進(jìn)入成熟期的病灶不會(huì)嚴(yán)重影響患髖活動(dòng)度，從而避免手術(shù)。

結(jié) 果

圖2 病人于我院行保守治療前的影像學(xué)資料 a、b：左髖部X線片示左側(cè)髂骨及髖關(guān)節(jié)、股骨上段軟組織內(nèi)大片高密度影，范圍長(zhǎng)約322 mm，軟組織腫脹；c～f：CT檢查結(jié)果示左髖部巨大軟組織腫塊，呈膨脹性生長(zhǎng)，邊緣境界較清晰，內(nèi)見(jiàn)團(tuán)塊狀、斑片狀骨樣高密度影及點(diǎn)狀氣體低密度影，邊緣弧形致密影，左髂骨內(nèi)緣、股骨近端線形及環(huán)形骨膜反應(yīng)，左側(cè)股骨頸略變短

圖3 病人于我院行保守治療后的影像學(xué)資料 a～d：保守治療1個(gè)月后復(fù)查CT示病灶較前未見(jiàn)明顯增大；e、f：出院3個(gè)月后復(fù)查X線片示異位骨體積較治療前無(wú)明顯變化，但邊界較前更清楚，骨小梁較前更明顯

保守治療1個(gè)月后病人髖關(guān)節(jié)活動(dòng)度未進(jìn)一步受限，復(fù)查髖部CT（圖3 a～d）示病灶較前未見(jiàn)明顯增大。病人及家屬要求回家行康復(fù)訓(xùn)練，囑出院后繼續(xù)按原方案口服塞來(lái)昔布2～4周、并積極行患髖的主動(dòng)訓(xùn)練及其他關(guān)節(jié)的主動(dòng)和被動(dòng)訓(xùn)練；囑出院后若患髖活動(dòng)度無(wú)進(jìn)一步受限則3個(gè)月復(fù)查1次，若患髖活動(dòng)度減小則盡早復(fù)查；向病人及家屬詳細(xì)告知本病可能的發(fā)展趨勢(shì)以及未來(lái)手術(shù)切除病灶的可能性。

出院3個(gè)月后電話隨訪：復(fù)查髖部X線片（圖3 e、f）示異位骨體積較前無(wú)明顯變化，但邊界較前更清晰、骨小梁較前更明顯。家屬訴病人目前可在家人輔助下下地少量行走，患髖主動(dòng)活動(dòng)范圍增大（肌力恢復(fù)所致），被動(dòng)活動(dòng)范圍無(wú)明顯變化。對(duì)該病人的隨訪目前仍未中斷。

討 論

一、NMO的發(fā)病原因

NMO的形成通常需滿足3個(gè)條件：成骨細(xì)胞、成骨環(huán)境、成骨誘因，發(fā)病原因至今不明，目前有兩種觀點(diǎn)：①截癱后病人長(zhǎng)期臥床，截癱平面以下的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性作用及神經(jīng)功能性作用喪失或減弱，導(dǎo)致神經(jīng)支配的肌組織或骨組織萎縮、壞死，壞死組織進(jìn)一步釋放趨化介質(zhì)，通過(guò)加速肌組織分化為骨組織或增加肌組織內(nèi)的骨質(zhì)沉積，導(dǎo)致骨化性肌炎形成；②截癱病人作被動(dòng)康復(fù)鍛煉時(shí)，施加暴力或活動(dòng)幅度過(guò)大可致使關(guān)節(jié)周圍軟組織牽拉損傷、甚至出現(xiàn)血腫，有利于骨化性肌炎的發(fā)生。

二、發(fā)病機(jī)制

NMO的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但有學(xué)者報(bào)道，加速骨折愈合的體液調(diào)節(jié)機(jī)制會(huì)導(dǎo)致異位骨形成［8，9］。中樞神經(jīng)損傷的病人血液中多項(xiàng)循環(huán)生長(zhǎng)因子增加，如胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ、血小板源性生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6等［10］。近年來(lái)，某些特定的神經(jīng)遞質(zhì)（如瘦素等）也被證實(shí)通過(guò)作用于下丘腦和交感神經(jīng)系統(tǒng)在骨代謝過(guò)程中發(fā)揮作用，而中樞神經(jīng)損傷病人體內(nèi)瘦素水平升高［11］。Mitchell等［12］認(rèn)為，NMO的形成可能與某些遺傳因素有關(guān)。

三、病理特點(diǎn)

NMO的病理變化主要為未分化間葉細(xì)胞增生和基質(zhì)變性。顯微鏡下可見(jiàn)骨化性肌炎典型的分帶現(xiàn)象［13］：病變中央是富含血管、增生活躍、未發(fā)育成熟的類骨組織，且其中含有少量的成纖維細(xì)胞和骨母細(xì)胞，病變周圍是發(fā)育成熟的骨組織。

四、臨床分期

臨床上將骨化性肌炎分為四期。①反應(yīng)期：腫塊快速增大、變硬；②活躍期：局部皮溫升高、可觸及硬性腫塊、壓痛陽(yáng)性；③成熟期：腫塊停止生長(zhǎng)，出現(xiàn)殼狀骨性軟骨；④恢復(fù)期：腫塊逐漸變小，甚至消失。由于病灶在反應(yīng)期無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，多數(shù)病人在活躍期被發(fā)現(xiàn)。根據(jù)本例病人的病史及影像學(xué)表現(xiàn)判斷，本例病人處于病變活躍期。

五、影像學(xué)表現(xiàn)

病變?cè)缙谟跋駥W(xué)檢查缺乏特異性，X線檢查多數(shù)表現(xiàn)正常，CT僅可見(jiàn)少量的云霧狀鈣化灶，MRI見(jiàn)病變區(qū)軟組織廣泛水腫，界限模糊［14］。病變中期X線、CT檢查均見(jiàn)分層狀“蛋殼樣”骨化，病變周邊的軟組織密度亦有所增高［3］，MRI T1WI上表現(xiàn)為散點(diǎn)狀稍高信號(hào)，在T2WI上可見(jiàn)稍高、高信號(hào)影，經(jīng)典病例可在病灶周圍出現(xiàn)環(huán)狀低T2WI影，骨化結(jié)構(gòu)逐漸向病灶中央發(fā)展，形成分層現(xiàn)象，即內(nèi)層、中層和外層［13］。病變晚期X線、CT下見(jiàn)形狀不規(guī)則的高密度骨性結(jié)構(gòu)，MRI見(jiàn)等T1WI、等T2WI信號(hào)改變，信號(hào)與相鄰正常骨信號(hào)相同，骨化結(jié)構(gòu)與相鄰正常骨骨皮質(zhì)相連，骨皮質(zhì)厚度增加，此時(shí)可見(jiàn)典型的“四無(wú)”現(xiàn)象：無(wú)骨髓受侵、無(wú)骨膜反應(yīng)、無(wú)骨化組織與骨干間隙形成、無(wú)軟組織腫塊。

六、預(yù)防及治療

（一）預(yù)防及保守治療

預(yù)防NMO及其保守治療的主要方法有：康復(fù)訓(xùn)練、非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs）、小劑量放射治療。中樞神經(jīng)損傷（尤其是脊髓損傷）導(dǎo)致截癱的病人均應(yīng)積極預(yù)防NMO的發(fā)生。保守治療主要適用于進(jìn)入成熟期之前的NMO病人。

1.康復(fù)訓(xùn)練 對(duì)于截癱病人宜積極行被動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練，但訓(xùn)練過(guò)程需循序漸進(jìn)，每次施加外力及活動(dòng)幅度不宜過(guò)大，如考慮發(fā)生NMO宜即刻停止被動(dòng)訓(xùn)練，主動(dòng)活動(dòng)的范圍以不引起病人疼痛為佳［15］。

2.NSAIDs 在Banovac等［16］的研究中納入了76例脊髓損傷的病人，為預(yù)防NMO的發(fā)生，39例病人口服羅非考昔、37例病人口服安慰劑，25 mg/次、1次/d，持續(xù)4周后行影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)羅非考昔組NMO的發(fā)生率為13.4%、安慰劑組NMO的發(fā)生率為33.3%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在Banovac等［17］的另一項(xiàng)研究中，口服吲哚美辛可使NMO的發(fā)生率降低3倍，但其更傾向于推薦羅非考昔，因?yàn)榱_非考昔屬于選擇性NSAIDs，對(duì)胃腸道的副作用較小。NMO病人異位骨形成過(guò)程中發(fā)揮主要作用的是間充質(zhì)細(xì)胞和骨形成蛋白，前列腺素通過(guò)促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化、誘導(dǎo)骨形成蛋白在軟組織中表達(dá)加速異位骨的形成［18］。由于NSAIDs最主要的藥理機(jī)制是抑制前列腺素的合成，故其可以用來(lái)預(yù)防和治療NMO。但是，從NSAIDS影響NMO病人異位骨形成的作用機(jī)制不難看出，其只可以減緩異位骨的形成速度，而不能阻斷異位骨的形成過(guò)程。

3.小劑量放射治療 小劑量放射治療預(yù)防及治療NMO的機(jī)制主要是干擾間充質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化。此外NSAIDS及放療都可以通過(guò)緩解疼痛，促進(jìn)病人積極進(jìn)行適度的關(guān)節(jié)活動(dòng)，有利于延緩病灶的發(fā)展。

（二）手術(shù)治療

1.適應(yīng)證 大范圍的NMO病人，往往伴有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)活動(dòng)受限或血管神經(jīng)損害，手術(shù)切除異位骨通常是唯一有效的選擇［19］。

2.手術(shù)時(shí)機(jī) 雖然目前對(duì)于手術(shù)切除NMO病人異位骨的最佳手術(shù)時(shí)機(jī)尚未達(dá)成共識(shí)，但手術(shù)不宜遷延太久，因?yàn)殛P(guān)節(jié)的長(zhǎng)期制動(dòng)會(huì)刺激關(guān)節(jié)表面纖維脂肪增生，致使關(guān)節(jié)間隙變窄、甚至發(fā)生纖維性強(qiáng)直［20］，此時(shí)即使手術(shù)切除異位骨，關(guān)節(jié)活動(dòng)度的恢復(fù)也難以令人滿意。Law-Ye［21］等人建議，當(dāng)CT顯示NMO進(jìn)入成熟期（病灶邊緣光滑、界限清楚、骨小梁清晰）和血清堿性磷酸酶恢復(fù)至正常范圍且維持半年以上，此時(shí)若無(wú)手術(shù)禁忌證宜盡早安排手術(shù)。

3.手術(shù)常見(jiàn)并發(fā)癥 深部感染、嚴(yán)重血腫、術(shù)中或術(shù)后骨折（嚴(yán)重骨質(zhì)疏松所致）、異位骨復(fù)發(fā)。

4.效果評(píng)價(jià) 手術(shù)切除異位骨后髖關(guān)節(jié)活動(dòng)度顯著改善（可以乘坐輪椅）被視為手術(shù)成功的唯一指標(biāo)。手術(shù)治療NMO時(shí)需注意：①手術(shù)極易損傷血管神經(jīng)，因此術(shù)前需制定嚴(yán)密的手術(shù)計(jì)劃；②大范圍的病灶清除往往伴隨著高風(fēng)險(xiǎn)，因此手術(shù)范圍應(yīng)根據(jù)具體病例而定，不宜過(guò)度追求徹底清除病灶；③若關(guān)節(jié)已繼發(fā)嚴(yán)重強(qiáng)直，即使清除異位骨也不能改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度，此時(shí)需同時(shí)行關(guān)節(jié)置換術(shù)［22］。

Yoon等［23］回顧性分析了6例（9髖）NMO的手術(shù)治療：從發(fā)現(xiàn)異位骨至手術(shù)切除異位骨的平均間隔時(shí)間是3.5年，髖關(guān)節(jié)活動(dòng)度從術(shù)前平均24.3°，恢復(fù)至末次隨訪的平均98.5°，只有1例發(fā)現(xiàn)異位骨10年后手術(shù)切除病灶的病人術(shù)后髖關(guān)節(jié)活動(dòng)度恢復(fù)欠佳（80°）；無(wú)1例并發(fā)癥發(fā)生，只有2例病人在術(shù)后半年復(fù)查時(shí)髖關(guān)節(jié)周圍軟組織內(nèi)有小骨島形成，無(wú)明顯臨床意義。

七、預(yù)防復(fù)發(fā)

手術(shù)切除NMO病人的異位骨后是否復(fù)發(fā)與手術(shù)時(shí)異位骨的成熟度密切相關(guān)，因此預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)最關(guān)鍵的是要在病灶進(jìn)入成熟期之后行手術(shù)切除?？梢杂脕?lái)判斷異位骨成熟度的方法很多：X線、CT、骨掃描、骨穿刺、堿性磷酸酶等，其中骨掃描最為準(zhǔn)確，CT檢查最為常用。除此之外，為預(yù)防術(shù)后異位骨的復(fù)發(fā)，Baird等［24］建議：①術(shù)后引流管拔除后積極給予物理治療；②術(shù)后口服吲哚美辛，100 mg/次、1次/d、持續(xù)6周。

NMO病人手術(shù)切除異位骨后的隨訪過(guò)程中需密切關(guān)注關(guān)節(jié)活動(dòng)度的恢復(fù)情況及是否有異位骨的復(fù)發(fā)。

通過(guò)回顧本例NMO及復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)NMO的診斷并不困難，對(duì)于NMO的治療我們認(rèn)為需要做到兩點(diǎn)：①病灶進(jìn)入成熟期之前無(wú)論其是否嚴(yán)重限制關(guān)節(jié)活動(dòng)均應(yīng)積極行保守治療及適度康復(fù)訓(xùn)練；②病灶進(jìn)入成熟期后若無(wú)關(guān)節(jié)活動(dòng)嚴(yán)重受限只需積極行康復(fù)訓(xùn)練，反之則應(yīng)在排除手術(shù)禁忌證后盡早安排手術(shù)。