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    中孕期胎兒鼻骨缺失與發(fā)育不良在篩查染色體異常的應(yīng)用價(jià)值

    2019-06-04 08:08:18吳斯瑤余勇郭紅梅陳秋妍黃秀玲

    吳斯瑤 余勇 郭紅梅 陳秋妍 黃秀玲

    (東莞市婦幼保健院 超聲科,廣東 東莞 523000)

    隨著遺傳超聲學(xué)的發(fā)展,產(chǎn)前超聲已經(jīng)成為胎兒結(jié)構(gòu)畸形和染色體異常篩查重要工具,大大減少了許多不必要的侵入性產(chǎn)前診斷。胎兒鼻骨發(fā)育異常包括鼻骨回聲缺失及發(fā)育不良,是產(chǎn)前診斷染色體異常的一個重要的超聲軟指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)采用超聲技術(shù)評估胎兒鼻骨發(fā)育診斷21-三體綜合征既有較高的靈敏性,又能大幅度降低假陽性率[1,2]。中孕期非孤立的鼻骨缺失對于發(fā)現(xiàn)21-三體綜合征有很重要的作用[3]。本研究通過對中孕期鼻骨發(fā)育異常胎兒的產(chǎn)前超聲特征及染色體結(jié)果進(jìn)行分析,探討鼻骨回聲缺失與發(fā)育不良在染色體異常篩查的臨床應(yīng)用價(jià)值。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象 2015年3月至2018年3月在東莞市婦幼保健院行中孕期(14~28周)超聲篩查的24 978例胎兒,發(fā)現(xiàn)鼻骨發(fā)育異常單胎胎兒372例,建議進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷及染色體檢查。其中36例合并胎兒復(fù)雜畸形選擇直接引產(chǎn),104例未在本院定期隨診檢查,最終有效追蹤并隨訪成功孕婦232例,年齡17~45歲,平均(29.2±5.17)歲,按胎兒鼻骨發(fā)育異常分為鼻骨回聲缺失組和鼻骨發(fā)育不良組。

    1.2 儀器與方法

    1.2.1 儀器 采用GE Voluson E8/E10彩色多普勒超聲診斷儀,二維/三維凸陣探頭,頻率范圍為2~5 MHz。

    1.2.2 檢查方法 所有檢查均由兩名取得產(chǎn)前超聲合格證的醫(yī)師進(jìn)行,對胎兒大小及解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行系統(tǒng)觀察,依次觀察頭顱、顏面部、胸部、心臟、腹部、脊柱、四肢及胎兒附屬物,最后觀察是否合并超聲軟指標(biāo)。按照中國醫(yī)師協(xié)會超聲醫(yī)師分會《產(chǎn)前超聲檢查指南(2012)》[4]存圖要求留存標(biāo)準(zhǔn)圖像于工作站中。

    1.2.3 鼻骨發(fā)育異常的超聲表現(xiàn) 鼻骨回聲缺失(圖1b)[5],在鼻骨矢狀切面、橫切面、冠狀面均未顯示鼻骨聲像;鼻骨發(fā)育不良包括鼻骨短小、一側(cè)鼻骨缺失或鼻骨骨化差;鼻骨短小指鼻骨長度小于同孕周正常值的2.5百分位[6,7]。

    圖1 正常胎兒與鼻骨缺失胎兒顏面渲染成像最大模式三維圖a.正常胎兒顏面三維圖,可顯示雙側(cè)鼻骨;b.鼻骨缺失胎兒顏面三維圖,未能顯示雙側(cè)鼻骨骨性強(qiáng)回聲,此胎兒染色體為47,XN,+21

    1.3 隨訪 染色體正常或無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(non-invasive prenatal testing,NIPT)低風(fēng)險(xiǎn)并且超聲未發(fā)現(xiàn)胎兒畸形或復(fù)雜軟指標(biāo)的胎兒定期隨訪,所有出生嬰兒均在本院保健科隨訪至半歲以上,以臨床未發(fā)現(xiàn)染色體相關(guān)異常者視為正常。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件錄入數(shù)據(jù),計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)及率表示,采用χ2檢驗(yàn)比較鼻骨缺失組與鼻骨發(fā)育不良組染色體異常檢出率是否存在顯著性差異。采用χ2檢驗(yàn)比較鼻骨發(fā)育異常合并結(jié)構(gòu)畸形與鼻骨發(fā)育異常合并其他超聲軟指標(biāo)陽性胎兒染色體異常檢出率是否存在顯著性差異,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 鼻骨缺失組與鼻骨發(fā)育不良組染色體核型異常比較 232例胎兒共有111例接受羊水、臍血穿刺檢查,其余121例均行NIPT檢查。共檢出染色體核型異常34例(14.66%,34/232),其中非整倍體33例(14.22%,33/232)(表1),衍生染色體1例。鼻骨缺失組119例,檢出染色體核型異常25例(21.01%,25/119),包括21-三體 20例(圖2、3),18-三體4例(圖4),13-三體1例。鼻骨發(fā)育不良組113例,檢出染色體核型異常9例(7.96%,9/113),包括21-三體6例,18-三體1例,47,XYY 1例,衍生染色體1例。鼻骨缺失組染色體核型異常檢出率顯著高于鼻骨發(fā)育不良組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,χ2=7.885,P<0.01。

    圖2 21-三體胎兒鼻骨發(fā)育不良頭顱矢狀切面及鼻骨橫切面聲像圖。孕婦24歲,孕17周a胎兒頭顱矢狀切面偏左側(cè)顯示左側(cè)鼻骨偏短,長約2.8 mm;b.鼻骨橫切聲像圖,僅顯示左側(cè)鼻骨強(qiáng)回聲,右側(cè)鼻骨強(qiáng)回聲未顯示,此胎兒右側(cè)鼻骨缺失,NF增厚,染色體核型為47,XN+21

    2.2 鼻骨發(fā)育異常合并結(jié)構(gòu)畸形與鼻骨發(fā)育異常合并其他超聲軟指標(biāo)陽性胎兒染色體核型異常檢出率的比較 本研究組中,鼻骨發(fā)育異常合并結(jié)構(gòu)畸形34例,染色體異常21例,其中21-三體14例、18-三體5例、13-三體1例、衍生染色體1例;鼻骨發(fā)育異常合并其他超聲軟指標(biāo)陽性37例,染色體異常11例,其中21-三體10例、47,XYY 1例;胎兒鼻骨發(fā)育異常合并結(jié)構(gòu)畸形染色體異常檢出率顯著高于鼻骨發(fā)育異常合并其他超聲軟指標(biāo)陽性,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,χ2=7.345,P<0.01。胎兒鼻骨發(fā)育異常合并結(jié)構(gòu)畸形21-三體檢出率與鼻骨發(fā)育異常合并其他超聲軟指標(biāo)陽性無顯著性差別,χ2=1.585,P=0.208。單純鼻骨發(fā)育異常胎兒161例(圖5、6),染色體異常2例,均為21-三體。

    圖3 21-三體胎兒雙側(cè)鼻骨缺失頭顱正中矢狀切面聲像圖。孕婦45歲,孕18周,正中矢狀切面未顯示鼻骨強(qiáng)回聲,胎兒合并NF增厚,髂骨翼角度增寬,雙手小指第二指節(jié)指骨未見明確顯示,染色體核型為47,XN,+21,1qh+

    圖4 18-三體胎兒雙側(cè)鼻骨缺失鼻骨橫切聲像圖及正中矢狀切面聲像圖。孕婦22歲,孕18周a.鼻骨橫切面未顯示雙側(cè)鼻骨骨性強(qiáng)回聲;b.頭顱正中矢狀切面未顯示鼻骨骨性強(qiáng)回聲,胎兒合并小下頜,雙側(cè)脈絡(luò)叢囊腫,右側(cè)胸腔大量積液,室間隔缺損,染色體核型為47,XN,+18

    總例數(shù)鼻骨缺失組鼻骨發(fā)育不良組47,XN,+21 2620?647,XN,+1854147,XN,+1311047,XYY101

    注:*與鼻骨發(fā)育不良組比較有顯著性差異,χ2=7.699,P=0.006

    圖5 染色體正常胎兒雙側(cè)鼻骨缺失頭顱正中矢狀切面聲像圖及鼻骨橫切聲像圖。孕婦19歲,孕24周a.頭顱正中矢狀切面未顯示胎兒鼻骨強(qiáng)回聲;b.鼻骨橫切面未顯示雙側(cè)鼻骨骨性強(qiáng)回聲。染色體核型46,XN,出生后隨訪正常

    圖6 染色體正常胎兒鼻骨發(fā)育不良頭顱矢狀切面聲像圖。孕婦26歲,孕25周a. 頭顱矢狀切面偏左側(cè)未顯示鼻骨強(qiáng)回聲;b.頭顱矢狀切面偏右側(cè)可顯示鼻骨強(qiáng)回聲,長度約4.2mm,胎兒左側(cè)鼻骨缺失,右側(cè)鼻骨短小,染色體核型46,XN,出生后隨訪正常

    2.3 鼻骨發(fā)育異常的21-三體胎兒超聲異常表現(xiàn) 26例21-三體胎兒中,20例表現(xiàn)為雙側(cè)鼻骨缺失,6例表現(xiàn)為鼻骨發(fā)育不良。14例合并結(jié)構(gòu)畸形的21-三體胎兒均合并至少一項(xiàng)超聲軟指標(biāo)異常。結(jié)構(gòu)畸形包括單純室間隔缺損6例、心內(nèi)膜墊缺損2例、法洛四聯(lián)癥1例、十二指腸梗阻4例、唇裂1例;合并超聲軟指標(biāo)表現(xiàn)為頸后軟組織厚度(nuchal fold,NF)增厚13例、肱骨、股骨短小7例、雙手小指第二指節(jié)發(fā)育不良6例、永存左上腔5例、左室強(qiáng)光斑4例、右鎖骨下動脈迷走、側(cè)腦室擴(kuò)張、肝實(shí)質(zhì)回聲增粗、腎皮質(zhì)回聲增強(qiáng)各3例。另外有5例孕25周以下胎兒顯示肱骨、股骨較孕周小一周左右。2例單純雙側(cè)鼻骨缺失21-三體胎兒有一例孕16周超聲僅發(fā)現(xiàn)雙側(cè)鼻骨缺失,產(chǎn)前無創(chuàng)基因檢測為21-三體高風(fēng)險(xiǎn)后進(jìn)一步行羊水穿刺后確診;1例孕22周僅發(fā)現(xiàn)雙側(cè)鼻骨缺失,30周出現(xiàn)肱骨、股骨短小、肝實(shí)質(zhì)回聲增粗,雙腎盂分離,左心室強(qiáng)光斑,隨后進(jìn)一步行臍血穿刺后確診。

    2.4 鼻骨發(fā)育異常微陣列檢查結(jié)果 本研究組共有27例進(jìn)行微陣列檢查,5例檢出染色體片段異常,3例確診為致病性微缺失/微重復(fù)綜合征,孕婦選擇引產(chǎn);兩例意義未明出生后隨訪半年未發(fā)現(xiàn)異常(表2)。

    表2 鼻骨發(fā)育異常微陣列檢查結(jié)果

    3 討論

    鼻骨由額鼻突發(fā)育而來,在胚胎6周時(shí),胎兒的鼻骨開始發(fā)育,第9~11周開始骨化[8],早孕11~13+周胎兒鼻骨多能較好顯示,但部分胎兒此階段鼻骨骨化較差,且觀察者的主觀差異易影響判斷的準(zhǔn)確性,同時(shí)傳統(tǒng)超聲矢狀切面技術(shù)會導(dǎo)致早孕期胎兒鼻骨缺失假陽性的增加,中孕期對鼻骨的評估效能與早孕期基本相同,其優(yōu)勢在于能大大降低鼻骨成像的技術(shù)難度[9],因此中孕期有利于鼻骨發(fā)育情況的評估。楊昕等[10]在77例中晚孕胎兒鼻骨發(fā)育不良中檢出10.4%(8/77)染色體異常,本研究組追蹤了232例中孕期鼻骨發(fā)育不良胎兒,發(fā)現(xiàn)14.66%(34/232)染色體異常,高于楊昕等研究。筆者認(rèn)為,這與本研究入組的孕婦大部分在早孕期沒有進(jìn)行規(guī)范的早孕篩查有一定的關(guān)系,本來在早孕期可以發(fā)現(xiàn)染色體異常線索的胎兒,由于早孕期不能獲取鼻骨發(fā)育異常及頸后透明性增厚等信息,使得部分染色體異常胎兒需到中孕期才得以確診,從而導(dǎo)致不同中心中孕期鼻骨發(fā)育異常的染色體異常檢出率有一定的偏差。

    趙媛等[11]研究了101例鼻骨發(fā)育異常胎兒,發(fā)現(xiàn)鼻骨缺失胎兒染色體異常檢出率達(dá)33.33%,而鼻骨短小胎兒染色體異常檢出率僅為7.14%, 顯著低于鼻骨缺失胎兒。本研究組鼻骨發(fā)育不良組包括鼻骨短小、一側(cè)鼻骨缺失及鼻骨骨化差的病例,對鼻骨發(fā)育不良所涵蓋的范圍更全面。本研究發(fā)現(xiàn),鼻骨缺失組染色體核型異常發(fā)生率為21.01%,較趙媛等研究稍低;鼻骨發(fā)育不良組染色體異常發(fā)生率為7.96%,提示中孕期胎兒鼻骨缺失者發(fā)生染色體異常風(fēng)險(xiǎn)高于鼻骨發(fā)育不良。另外,本組研究顯示,鼻骨發(fā)育異常合并結(jié)構(gòu)畸形染色體異常檢出率顯著高于鼻骨發(fā)育異常合并超聲軟指標(biāo)陽性胎兒,但是胎兒鼻骨發(fā)育異常合并結(jié)構(gòu)畸形21-三體檢出率與鼻骨發(fā)育異常合并其他超聲軟指標(biāo)陽性無顯著性差別,主要是因?yàn)楸枪前l(fā)育異常檢出的染色體異常絕大部分為非整倍體,最多見是21-三體,其次是18-三體,13-三體,及47,XYY,本研究的所有18-三體胎兒及13-三體胎兒均合并多發(fā)結(jié)構(gòu)異常,而21-三體胎兒有相當(dāng)大一部分僅檢出超聲軟指標(biāo),未發(fā)現(xiàn)有明顯的結(jié)構(gòu)畸形。本結(jié)果提示,當(dāng)胎兒鼻骨發(fā)育異常時(shí),結(jié)構(gòu)畸形及其他超聲軟指標(biāo)的檢出對提示染色體異常有重要的作用。

    21-三體綜合征是產(chǎn)前診斷最常見的染色體疾病,大部分的21-三體胎兒在孕11~13+周通過超聲發(fā)現(xiàn)鼻骨發(fā)育異常及頸項(xiàng)透明層增厚等超聲軟指標(biāo)而得以早期診斷。本研究根據(jù)鼻骨發(fā)育異常分為鼻骨缺失和發(fā)育不良組,發(fā)現(xiàn)26例21-三體胎兒中,76.92%(20/26)表現(xiàn)為雙側(cè)鼻骨缺失,23.08%(6/26)表現(xiàn)為鼻骨發(fā)育不良,雙側(cè)鼻骨缺失在21-三體胎兒中更為常見。僅53.85%(14/26)的21-三體胎兒合并結(jié)構(gòu)畸形,仍然有不少21-三體胎兒不能通過結(jié)構(gòu)畸形的檢出得以發(fā)現(xiàn)。目前有許多超聲軟指標(biāo)用于產(chǎn)前篩查21-三體,但是這些標(biāo)記作為一個單獨(dú)的實(shí)體的使用的意義卻十分有限。本研究組觀察對象為鼻骨發(fā)育異常的胎兒,所有合并畸形的21-三體胎兒,至少合并了一項(xiàng)超聲軟指標(biāo),而不合并結(jié)構(gòu)畸形的胎兒大多數(shù)均合并兩項(xiàng)以上的超聲軟指標(biāo),說明多個超聲軟指標(biāo)的檢出對于提示胎兒21-三體風(fēng)險(xiǎn)有重要的評估作用。在所有的軟指標(biāo)里面,NF增厚,股骨、肱骨短小、小指第二指節(jié)發(fā)育不良檢出率最高,值得注意的是,另外有5例孕25周前胎兒肱骨、股骨較孕周小一周左右,并未達(dá)到小于孕周兩個標(biāo)準(zhǔn)差,明顯的肱骨、股骨短小的21-三體胎兒更常見于孕24周后。本組研究在單純性鼻骨發(fā)育不良胎兒中發(fā)現(xiàn)了2例21-三體,較劉彥英等[6]研究的孤立性鼻骨發(fā)育異常胎兒未發(fā)現(xiàn)胎兒染色體異常的報(bào)道略有增高。當(dāng)胎兒鼻骨發(fā)育異常合并了其他超聲軟指標(biāo)或結(jié)構(gòu)畸形,必須引起產(chǎn)前工作者的高度重視。這時(shí),詳細(xì)的超聲檢查可系統(tǒng)全面的評價(jià)胎兒情況,有利于盡早發(fā)現(xiàn)更多有染色體異常風(fēng)險(xiǎn)的胎兒。

    近年來,歐美及我國先后推薦產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒結(jié)構(gòu)異常是進(jìn)行CMA檢查的適應(yīng)證,可提高有臨床意義的拷貝數(shù)變異的檢出率[12,13]。Dukhovny等[14 ]研究了57例染色體核型正常的鼻骨發(fā)育不良胎兒中,采用微陣列基因組雜交分析技術(shù)檢出3例(5.3%)微小基因片段缺失或重復(fù),本研究組共有27例胎兒在染色體核型分析基礎(chǔ)上進(jìn)行CMA檢查,5例檢出染色體片段異常,3例確診為致病性微缺失/微重復(fù)綜合征, 其中22q11.21微重復(fù)綜合征1例,除了鼻骨缺失,還合并了小下頜、耳低位;16p11.2微缺失綜合征1例,出現(xiàn)多發(fā)超聲軟指標(biāo),包括雙側(cè)鼻骨缺失,頸后軟組織厚度增厚,雙手小指第二指節(jié)指骨發(fā)育不良,股骨、肱骨短?。籜p22.31微重復(fù)綜合征1例,出現(xiàn)雙側(cè)鼻骨缺失及雙手小指第二指節(jié)指骨發(fā)育不良。上述3例均為雙側(cè)鼻骨缺失并且合并至少一項(xiàng)其他超聲軟指標(biāo)。另外2例意義未明的染色體片段僅出現(xiàn)一側(cè)鼻骨缺失伴另一側(cè)鼻骨短小。提示當(dāng)發(fā)現(xiàn)胎兒鼻骨發(fā)育異常時(shí),仍然有必要在核型分析基礎(chǔ)上行CMA檢查,可望檢出更多有臨床意義的微缺失/微重復(fù)綜合征。

    本研究仍存在以下局限性,有小部分鼻骨發(fā)育異常合并嚴(yán)重結(jié)構(gòu)畸形的胎兒選擇了引產(chǎn),對這部分病例不能準(zhǔn)確評估染色體異常的情況,再者,接受染色體微陣列檢查人數(shù)比較少,對鼻骨發(fā)育異常的染色體微小片段異常檢出率尚不能準(zhǔn)確評估,有待以后擴(kuò)大樣本量繼續(xù)研究。

    綜上所述,中孕期胎兒鼻骨發(fā)育異常是染色體異常的重要線索,詳細(xì)的產(chǎn)前超聲檢查可提高染色體異常胎兒的檢出率,為優(yōu)生優(yōu)育做出科學(xué)的產(chǎn)前指導(dǎo)。

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