尿激酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林對腦梗死患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9和血管內(nèi)皮生長因子水平的影響

張力鋒

腦梗死具有較高的患病率、致殘疾率和病死率，是導(dǎo)致人類殘疾和病死的主要原因之一[1]。目前，本病的治療手段主要包括恢復(fù)腦血流灌注量，減少缺血再灌注損傷和保護缺血半暗帶等。尿激酶是常見的溶栓藥物，其在恢復(fù)腦血流灌注量中具有重要作用。近期研究表明，尿激酶靜脈溶栓即使可在某種程度上改善臨床癥狀，但單藥治療難以最大程度改善臨床療效[2]。尤瑞克林是臨床上腦梗死患者的常用藥物，其主要成分是人尿激肽原酶，是經(jīng)人尿所提取的由238個氨基酸組成的糖蛋白[3]。研究已表明炎癥和血管內(nèi)皮損傷在腦梗死發(fā)生發(fā)展過程中具有重要意義?；|(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix Metalloproteinase-9，MMP-9)是基質(zhì)金屬蛋白酶家族的主要成員，可參與缺血性腦卒中和繼發(fā)性腦損傷后炎癥改變的過程。血管內(nèi)皮生長因子(Vscular Endothelial Growth Factor，VEGF)可促進血管內(nèi)皮生長和新生血管的形成，進而參與腦梗死患者的病理改變過程[4]。本研究通過探討比較單用尿激酶靜脈溶栓與尿激酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林對腦梗死患者血清MMP-9及VEGF水平的影響差異，旨在為腦梗死患者治療方案的制定提供指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2017-01—2018-12恩施亞菲亞婦產(chǎn)醫(yī)院急診科收治的腦梗死患者100例作為研究對象。全部患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中關(guān)于急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。采用隨機數(shù)字表法將患者分為研究組和對照組，每組各50例。兩組患者在性別、年齡、飲酒史、吸煙史、病變部位和合并癥等一般資料之間的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，發(fā)病時間<4.5h，發(fā)作后未采用任何溶栓藥物，無溶栓治療禁忌癥，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National institutes of health stroke scale，NIHSS)評分≥7分，患者及其家屬同意參加本研究試驗并簽署知情同意書和倫理志愿書。

表1 兩組各50例患者一般資料比較

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：年齡≥80歲，妊娠哺乳期婦女，過敏體質(zhì)，對本研究所用藥物過敏，近期采用纖溶劑、抗血小板聚集藥物和抗凝劑等影響凝血功能的藥物，合并出血性腦卒中、腦外傷、大面積腦梗死、嚴(yán)重意識障礙、肝腎功能障礙、血液疾病、消化性潰瘍、出血、惡性腫瘤、心肺功能不全、嚴(yán)重感染和精神性疾病等患者。

1.3 治療方法

1.3.1對照組：采用尿激酶靜脈溶栓治療，用法：尿激酶(廣東天普醫(yī)藥公司生產(chǎn))150萬IU，加入生理鹽水100ml，持續(xù)靜脈滴注0.5h。

1.3.2研究組：在對照組治療的基礎(chǔ)上加用尤瑞克林治療，用法：尤瑞克林(廣東天普生化醫(yī)藥公司生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字H20052065)0.15PNA 單位+生理鹽水100ml，靜脈滴注30min，1次/天，療程為14天。

兩組溶栓治療后對于無腦出血的患者聯(lián)合奧扎格雷鈉(山東羅欣藥業(yè)公司生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字H20054672)80mg+生理鹽水250ml，1次/天，靜脈滴注；阿司匹林(商品名：拜阿司匹靈，德國拜耳醫(yī)藥公司生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字J20080078， 100mg/片)1片，口服，1次/天。必要時結(jié)合控制血糖、血脂、血壓、抗感染、糾正水電解質(zhì)失衡、糾正酸堿失衡、脫水降顱內(nèi)壓、改善腦循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥支持治療。如患者在治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并予以對癥處理。

1.4 實驗室檢測指標(biāo)和方法

兩組患者在治療前及治療14天后采集肘靜脈血5ml， 4℃、1 000轉(zhuǎn)/min離心15min后收集上清，放入EP管內(nèi)，于-80℃冰箱中保存集中檢測。采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法(Double Anti-sandwich Enzyme-linked Immunosorbent Assay，DAS-ELISA)測定血清MMP-9、VEGF水平。本研究使用羅氏Cobase 601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測，其中MMP-9試劑盒購自美國R&D公司，VEGF試劑盒均購自德國羅氏公司。

1.5 生活質(zhì)量評定和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS)評分

參照日常生活活動能力(Activities of Daily Living，ADL)標(biāo)準(zhǔn)[8]評定生活質(zhì)量，評定內(nèi)容主要包括10個項目，總分值100分，分值越高提示生活質(zhì)量越佳。NIHSS評定內(nèi)容主要包括意識、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙等內(nèi)容，總分值43分，分值越高提示神經(jīng)功能越差[7]。

1.6 療效觀察

參照NIHSS評分標(biāo)準(zhǔn)[7]計算治療總有效率，其中治療后NIHSS評分較治療前明顯降低，且幅度≥90%為痊愈；對于治療后NIHSS評分較治療前降低，且幅度為46%-89%為顯效；對于治療后NIHSS評分較治療前稍降低，且幅度為18%-45%為有效，對于治療后NIHSS評分較治療前無明顯改變甚至增加，病情惡化甚至導(dǎo)致病死現(xiàn)象則為無效。總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.7 不良反應(yīng)觀察

觀察并統(tǒng)計兩組患者治療期間出血、肝腎損傷等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療14天后，兩組總有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，研究組患者治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

注：與對照組比較，1)P<0.05

2.2 兩組患者血清MMP-9和VEGF水平比較

治療前，兩組患者血清MMP-9和VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組患者血清MMP-9水平明顯低于治療前，血清VEGF水平明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，且研究組患者血清MMP-9和VEGF水平較對照組降低或升高更明顯(t=9.973、10.831，P<0.01)，見表3。

表3 兩組患者血清MMP-9和VEGF水平比較

注：與同組治療前比較，1)P<0.01；與對照組治療后比較，2)P<0.01

2.3 兩組患者NIHSS和ALD評分比較

治療前，兩組患者NIHSS和ADL評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組患者NIHSS和ADL評分較治療前明顯降低或升高(P<0.01)，且研究組患者NIHSS和ADL評分降低或升高較對照組更明顯(P<0.01)，見表4。

表4 兩組患者NIHSS和ADL評分比較分)

注：與同組治療前比較，1)P<0.01；與對照組治療后比較，2)P<0.01

2.4 兩組藥物不良反應(yīng)情況比較

兩組患者均未發(fā)生肝腎損傷，藥物不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者藥物不良反應(yīng)情況比較

3 討 論

本研究以尿激酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林治療方案作為研究組，以尿激酶靜脈溶栓治療方案作為對照組，結(jié)果顯示：研究組治療總有效率明顯高于對照組，NIHSS評分低于對照組，ADL評分明顯高于對照組，且兩組藥物不良反應(yīng)比較差異無顯著性。提示尿激酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林治療腦梗死患者的效果更理想，能提高患者生活質(zhì)量，且藥物安全性較高。筆者認為：(1)靜脈溶栓是腦血管再通的主要手段，可有效恢復(fù)腦供血，避免缺血再灌注損傷。在靜脈溶栓治療中，尿激酶對腦梗死具有重要的治療作用，且能有效溶解血凝塊，并具有可重復(fù)應(yīng)用、無抗原性和藥物不良反應(yīng)低等優(yōu)勢[9]；(2)尤瑞克林通過激活自身激肽原酶-激肽系統(tǒng)，促進血管舒張素的釋放，可選擇性擴張腦動脈，進而改善腦組織供血，改善神經(jīng)功能和生活質(zhì)量，且不增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險[10]。相關(guān)文獻證實，尤瑞克林能促進腦梗死患者新生血管形成[11]。在缺血性腦組織中加入尤瑞克林基因可有利于明顯緩解缺血程度，改善缺血預(yù)適應(yīng)能力[12]。謝鵬等[13]研究表明，加入尤瑞克林基因有利于減輕心肌缺血再灌注損傷程度。同時，尤瑞克林可高選擇性作用于腦缺血部位，可有效擴張血管，改善腦組織微循環(huán)和腦供血狀況，而對正常腦血管幾乎無任何影響。因此，采用尿激酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林治療的研究組患者療效優(yōu)于單用尿激酶靜脈溶栓治療的對照組。

MMP-9屬于基質(zhì)金屬蛋白之一，主要由中性粒細胞和單核巨噬細胞合成，可破壞血管壁，引起腦動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定甚至破裂，最終促進腦血栓的形成。腦梗死發(fā)作后血清MMP-9水平變化已有研究，但關(guān)于靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林對腦梗死患者血清MMP-9水平的影響研究較為罕見，且研究角度亦不同。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清MMP-9水平較治療前明顯降低，并以研究組的降低幅度更明顯，提示尿激酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林治療方案有利于明顯降低血清MMP-9水平，促進斑塊平穩(wěn)，改善病情程度。尤瑞克林是人尿激肽原酶，經(jīng)新鮮人尿中提取后精制而成的糖蛋白，可促進激肽原釋放激肽，后者具有血管活性，且和靶受體相結(jié)合，激活cGMP再灌注所致的細胞凋亡，緩解缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)受損，減輕炎癥浸潤和神經(jīng)細胞凋亡進程，促進神經(jīng)細胞再生[14]。同時，尤瑞克林通過高選擇性擴張缺血動脈，促進側(cè)支循環(huán)的建立，促進新生血管的生成，從而增加腦血流量和供血量。尿激酶和尤瑞克林在拮抗腦梗死患者炎癥反應(yīng)中具有協(xié)同作用，兩者均有利于穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，進而改善神經(jīng)功能和生活質(zhì)量。

VEGF是腦梗死患者病理改變的主要介質(zhì)之一，其可有利于促進血管內(nèi)皮細胞分裂和血管再生，且在神經(jīng)功能恢復(fù)和新生血管再生具有重要的意義[15]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者血清VEGF水平比較差異無顯著性，治療后，研究組血清VEGF水平明顯高于本組治療前和對照組治療后。提示尤瑞克林用于腦梗死患者的治療期間可更有效地促進新生血管形成，改善神經(jīng)功能和預(yù)后狀況。尿激酶和尤瑞克林兩藥聯(lián)合可有效改善腦梗死病灶區(qū)的供血，進而恢復(fù)神經(jīng)功能，改善生活質(zhì)量。相關(guān)研究證實，尿激酶不但有效促進病灶血管再通灌注的效果，且在靜脈溶栓后聯(lián)合尤瑞克林有利于促進側(cè)支循環(huán)的建立[15]。VEGF可準(zhǔn)確評價腦缺血患者是否有效建立側(cè)支循環(huán)，而另有文獻顯示，尤瑞克林通過調(diào)節(jié)VEGF基因從而參與腦缺血再灌注損傷的過程[16]。因此，尿激酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林對腦梗死患者的治療作用機制可能與VEGF有關(guān)。

綜上所述，尤瑞克林通過降低腦梗死尿激酶靜脈溶栓治療患者的血清MMP-9水平，從而有效保護血腦屏障，減輕炎癥所致腦缺血損傷；并通過提高血清VEGF水平，從而促進新生血管形成，促進側(cè)支循環(huán)的建立，增加血供，改善神經(jīng)功能和生活質(zhì)量。尿激酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林治療腦梗死患者的療效滿意，且藥物安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。