燈銀腦通膠囊聯(lián)合奧拉西坦對血管性癡呆患者療效及腦微循環(huán)和認知障礙的影響*

曲艷津 蘇自青 李正蓉 費明浩 張二霞 普俊學

血管性癡呆(Vascular Dementia，VD)是因腦血管病變導致的慢性進行性智力和認知功能損害，其典型特征為患者同時具有癡呆癥狀和局灶性神經功能缺損體征，根據病因和病機不同可分為多梗死性癡呆、大面積腦梗死癡呆等類型，不同類型患者臨床表現(xiàn)常有差異[1]。VD發(fā)病除與腦血管疾病關系密切外，主要危險因素還有年齡、遺傳、受教育程度以及高血壓等基礎疾病。VD臨床治療目前尚無特效藥物，仍以對癥處理為主。有報道顯示，奧拉西坦治療VD有肯定療效和安全性，其與中醫(yī)中藥結合治療可一定程度改善患者認知功能和行為能力[2,3]；陳付艷等[4]采用中藥燈銀腦通聯(lián)合腦心通膠囊治療腦梗死有效改善了患者神經功能和獨立生活能力。但目前尚未見到奧拉西坦聯(lián)合燈銀腦通膠囊治療VD的報道，故本文初步觀察兩藥聯(lián)用對VD療效及對患者腦微循環(huán)和認知障礙的影響，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例納入和分組

選取2016-01—2018-01天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院VD住院患者106例。納入標準：(1)符合《中國癡呆與認知障礙診治指南》[5]中VD相關診斷標準；(2)有腦卒中病史且發(fā)病時間≤3個月；(3)CT或MRI檢查可見卒中病灶；(4)伴偏癱等局灶性神經系統(tǒng)體征；(5)伴認知功能損害表現(xiàn)，蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[6]評分<26分；(6)年齡≤80歲；(7)患者及家屬知情并簽署同意書。排除：(1)病情嚴重或意識障礙無法配合者；(2)伴失語、失聰?shù)裙δ苷系K難以交流溝通者；(3)伴嚴重系統(tǒng)性疾病者；(4)伴外傷、感染等其它腦部器質性或功能性疾病者；(5)伴其它原因所致癡呆或癡呆家族史者；(6)伴精神疾病或酒精、藥物依賴者。采用隨機數(shù)字表法將納入病例均分為對照組和觀察組，每組53例。兩組患者性別、年齡、病程、基礎疾病分布、個人生活習慣及VD類型等一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組各53例患者一般資料比較

1.2 治療方法

兩組患者均進行常規(guī)基礎治療，對照組另給予奧拉西坦膠囊(湖南健朗藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20030037，0.4g)口服，0.8g/次，3次/天；觀察組在對照組基礎上加用燈銀腦通膠囊(昆藥集團股份有限公司，國藥準字Z20026228，0.26g/粒)口服，2粒/次，3次/天。兩組療程均為4周。治療期間每周檢查患者生命體征、肝腎功能。

1.3 觀測指標和方法

1.3.1腦微循環(huán)：采用CV-300型腦血管功能檢測儀(上海神舟高特醫(yī)療器械有限公司)檢查兩組患者治療前后腦血流狀態(tài)指標頸總動脈平均血流量(Qm)、平均血流速度(Vm)、最大和最小血流速度(Vmax、Vmin)，用以反映心臟泵血功能和腦供血狀態(tài)，其中Vmin是腦梗死風險重要預測指標，其值越小，患者腦梗死風險越高；腦血管彈性、阻力等動力學指標脈搏速度(Wv)、特性阻抗(Zcv)、外周阻力(Rv)和動態(tài)阻力(DR)，用以評估大中動脈彈性，其中Rv是腦出血預測因子，Rv增大提示發(fā)生腦出血風險增加；以及腦微循環(huán)差壓和臨界壓力(CP)。將以上10個指標在兩側勁動脈測值進行權重積分，其中兩側Vmin和Rv權重4項均為10分，其余指標(兩側16項)權重均為3.75分，根據每項測值偏離正常水平幅度按比例扣分后得到每個患者實際腦血流動力學指數(shù)(CVHI)總積分(0-100分)，≥75分為正常，分值越低提示腦血管功能異常越嚴重。

1.3.2認知功能量表：由研究者于開始藥物治療前一天和治療結束第二天進行以下兩個量表的臨床測評。(1)MoCA量表(北京版)[6]：包括視空間執(zhí)行功能、注意力、記憶力、定向力、命名、語言、抽象及延遲回憶等8個領域11個項目，總分30分，對受教育年限不足12年者，額外加1分，臨界分數(shù)為26分，得分越低，認知障礙程度越重，該量表Cronbach’s α系數(shù)為0.82，重測信度為0.86。(2)簡易智力狀態(tài)量表(MMSE)[7]：包括定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶能力及語言能力共5個方面30個項目，每項答對計1分，答錯計0分，總分30分，得分越低，患者認知功能越差。

1.4 臨床療效判斷

根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]進行評估，其中臨床治愈為患者癥狀消失，日常生活能夠自理，社會功能正常；顯效為患者主要癥狀明顯改善，日常生活能夠自理，反應尚可；有效為臨床癥狀減輕，生活基本自理，反應遲鈍并伴輕度智力異常；無效為未達以上標準?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 藥物不良反應觀察

觀察記錄兩組患者治療期間嗜睡、頭暈、體重增加、食欲增加及直立性低血壓等藥物不良反應發(fā)生例數(shù)，發(fā)現(xiàn)以上情況及時給予針對性處理，保證每例患者完成4周治療。

1.6 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床治愈、顯效和有效病例多于對照組，無效病例少于對照組(P<0.05)；觀察組總有效率高于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組各53例患者臨床療效比較(n,%)

注：與對照組比較，1)P<0.05，2)P<0.01

2.2 兩組患者治療前后腦微循環(huán)指標比較

治療前兩組腦微循環(huán)各項檢查指標均無明顯差異(P>0.05)，治療后兩組Qm、Vm、Vmax、Vmin、CP及CVHI總積分明顯高于同組治療前，Wv、Zcv、Rv、DR及差壓水平明顯低于同組治療前(均P<0.01)。觀察組治療后Qm、Vm、Vmax、Vmin、CP及CVHI總積分高于對照組治療后，Wv、Zcv、Rv、DR及差壓水平低于對照組治療后，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表3。

2.3 兩組患者治療前后MoCA和MMSE評分比較

治療前兩組MoCA和MMSE評分均無明顯差異(P>0.05)，治療后兩組MoCA、MMSE評分明顯高于同組治療前(P<0.01)。觀察組治療后MoCA、MMSE評分高于對照組治療后評分，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表4。

表3 兩組患者治療前后腦微循環(huán)血流指標比較均n=53)

注：與同組治療前比較，1)P<0.01；與對照組治療后比較，2)P<0.01

表4 兩組患者治療前后MoCA和MMSE評分比較分，均n=53)

注：與同組治療前比較，1)P<0.01；與對照組治療后比較，2)P<0.01

2.4 兩組不良反應比較

治療期間，對照組發(fā)生嗜睡3例、頭暈2例、體重增加1例、直立性低血壓1例，合計8例，即不良反應發(fā)生率為15.09%(8/53)；觀察組患者發(fā)生嗜睡2例、體重增加2例、頭暈1例、便秘1例，合計6例，即不良反應發(fā)生率為11.32%(6/53)；兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.329,P>0.05)。

3 討 論

VD是目前世界范圍內僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)的第二大癡呆性疾病，我國VD發(fā)病率與AD大致相同，且隨著人口老齡化呈現(xiàn)明顯上升趨勢[9,10]，中醫(yī)認為，VD多繼發(fā)于腦血管病變之后，其病在腦，其本在腎，《靈樞》記載“人始生，先成精，精成而腦髓生”，表明腎精與腦功能關系密切，隨著年齡增長，機體臟腑功能衰退，氣血陰精不足，常導致腦髓不充，腦失所養(yǎng)，此外心、肝、脾等臟腑機能減退，引起氣血運化無力，水液輸布失職，或瘀滯脈中，或溢于脈外，終致痰濕內停，郁而化火，風動走竄，蒙蔽清竅，發(fā)為本病，故而一般認為VD本虛標實之證，上實下虛，陰陽不濟[11]。對中老年人群生命健康和生活質量造成嚴重威脅。與AD相比，VD患者常有卒中病史，病情呈階梯型進展，波動明顯，但治療和預后效果相對較好，被認為是目前唯一可以有效防治的癡呆類型，雖然仍缺少特效藥物和根治性手段，但早期診斷和合理治療能一定程度逆轉病情，改善患者預后，如奧拉西坦已被證實對VD治療有肯定療效和安全性。對于中藥，盡管臨床也有較多選擇應用，不能說療效不好，但由于效果不穩(wěn)定，同時缺少科學合理的客觀評價，使其單用受到限制。不過其與西藥的聯(lián)用受到廣泛關注和研究。本文采用中藥燈銀腦通膠囊聯(lián)合奧拉西坦治療VD即取得良好效果。

本研究所用燈銀腦通膠囊經云南彝族秘方改良，由三七、燈盞細辛、銀杏葉及滿山香經科學加工而成，具有行氣活血，散瘀通絡功效，主治中風、瘀血阻絡等病證。其中燈盞細辛主要化學成分為黃酮類物質，能舒張腦血管，對抗腦缺血，減輕再灌注損傷以及抗炎、抗血栓形成等活性；銀杏葉中發(fā)揮藥理活性的物質主要是黃酮類和萜內脂，銀杏內脂B可特異性拮抗血小板活化因子；滿山香有效成分為安五酮酸和漫五酸，能行氣止痛，散瘀活血；三七活性成分三七皂苷有良好抗凝、抗血小板聚集效果，同時可擴張血管，改善腦循環(huán)和局部血流灌注，以及缺血區(qū)域缺氧情況，減輕腦細胞損傷并促進神經元修復。奧拉西坦為吡拉西坦類似物，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，提升腦內ATP/ADP比例，促進腦組織蛋白質及核酸合成，從而促進VD患者神經功能恢復并改善其學習和記憶功能。燈銀腦通膠囊和奧西拉坦聯(lián)合治療VD，具有協(xié)同效應，不僅改善腦微循環(huán)，有效增加缺血區(qū)域血流灌注，減輕缺血腦組織損傷，而且有利于減輕神經功能損傷，同時為腦組織蛋白質及核酸合成提供原料和能量，從而改善神經和認知功能[12-15]。結果表明，臨床療效和總有效率均明顯優(yōu)于單純西藥治療。

腦血管功能檢測儀依據流體力學中“流速與壓力成正比，與阻力呈反比”原理，通過測量頸動脈血流速度和血管壓力血流阻力，然后根據Hagen-Poiseuille方程“阻力與管半徑4次方呈反比”獲取頸動脈血管阻力與腦血管管徑的緊密關聯(lián)，間接反映腦微循環(huán)狀況[16]。本研究采用該儀器檢測兩組患者治療前后腦血流指標和腦動力學指標的水平變化，客觀反映了燈銀腦通膠囊聯(lián)合奧拉西坦改善腦血流量和血流動力學效果優(yōu)于單用奧拉西坦； Wv、Zcv、Rv、DR及差壓水平明顯降低強烈提示患者大中動脈彈性獲得一定程度恢復，再次發(fā)生腦出血風險降低，Qm、Vm、Vmax、Vmin、CP和CVHI總積分提升表明患者腦血管功能正逐漸恢復正常水平。與相關報道結果[17，18]趨于一致。

認知障礙是VD患者的主要癥狀，嚴重影響患者生活自理能力和生活質量。本研究納入病例均表現(xiàn)為MoCA和MMSE評分下降；經過西藥或中西藥結合治療后，觀察組和對照組MoCA和MMSE評分均升高，尤以觀察組升高幅度明顯大于對照組。提示加用燈銀腦通膠囊輔助治療對患者認知功能改善效果較單純西藥治療具有明顯優(yōu)勢。充分驗證了中西醫(yī)結合治療VD的前述作用機制。

綜上，燈銀腦通膠囊聯(lián)合奧拉西坦治療VD可有效改善腦微循環(huán)，增加缺血部位血流量，有利于減輕腦組織損傷和促進受損神經細胞康復，從而明顯改善患者認知功能。