伊立替康聯(lián)合替莫唑胺治療兒童難治性、復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤療效觀察

劉晶晶，孫艷玲，杜淑旭，李春德，武萬(wàn)水，孫黎明

(1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院，北京100038；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院)

髓母細(xì)胞瘤(MB)是兒童最常見(jiàn)的腦惡性腫瘤，約占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的20%[1]。研究[2]結(jié)果顯示，MB約占所有后顱窩腫瘤的40%，3歲以下者占兒童MB的25%～30%。MB以手術(shù)、放療、化療等綜合治療為主，經(jīng)綜合治療，其5年總體生存率(OS)已提高至80%以上。難治性MB是指經(jīng)一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療2個(gè)療程后腫瘤增大25%以上或出現(xiàn)新病灶者；復(fù)發(fā)性MB是指經(jīng)綜合治療取得完全緩解1個(gè)月后再?gòu)?fù)發(fā)者。武萬(wàn)水等[3]研究發(fā)現(xiàn)，雖然MB的5年OS較高，但對(duì)于兒童難治性、復(fù)發(fā)性MB的治療并不樂(lè)觀。本研究采用伊立替康聯(lián)合替莫唑胺(IT)治療兒童難治性、復(fù)發(fā)性MB，療效較好，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年7月～2017年12月在北京世紀(jì)壇醫(yī)院兒科住院并使用IT治療的難治性、復(fù)發(fā)性MB患兒27例，全部患兒經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒入院后均完善相關(guān)檢查。血紅蛋白>80 g/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)>80×109/L，其余血常規(guī)檢查及X線、腹部超聲、常規(guī)心電圖、心臟超聲等影像學(xué)檢查結(jié)果均正常；膽紅素小于正常值的1.5倍，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶小于正常值的2.5倍。②左心室射血分?jǐn)?shù)>50%。③接受過(guò)放化療，但化療方案中不包括伊立替康和替莫唑胺。27例患兒中,男22例、女5例，中位發(fā)病年齡為7(3～11)歲，其中難治性MB患兒17例、復(fù)發(fā)性MB患兒10例，腫瘤位于第四腦室者15例、位于小腦蚓部者9例、位于后顱窩者2例、多發(fā)占位者1例。國(guó)際上常用Change后顱窩MB分期系統(tǒng)對(duì)MB患者進(jìn)行分期：M0期指無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移者，M1期為僅腦脊液中有腫瘤細(xì)胞，M2期為僅腦部MRI發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移灶，M3期為脊髓MRI發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移灶，M4期為神經(jīng)系統(tǒng)外發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移灶。本研究27例患兒中，初診斷時(shí)臨床分期M0期5例、M1期8例、M2期3例、M3期11例。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 IT治療方法 伊立替康總量300 mg/m2，靜脈滴注，分2 d完成；替莫唑胺150 mg/(m2·d)，口服，連用5 d；每4周為1個(gè)化療周期。每2～3個(gè)周期復(fù)查全腦全脊髓MRI，治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)患兒的血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶等指標(biāo)。患兒用藥后耐受良好，且復(fù)查影像學(xué)檢查無(wú)進(jìn)展者，方可進(jìn)行下一周期的治療，否則更換為其他治療方案。所有患兒用藥期間常規(guī)應(yīng)用保肝藥、止吐藥及地塞米松預(yù)防藥物過(guò)敏，并給予充足的水化治療，未常規(guī)使用抗生素。若患兒出現(xiàn)白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少或血小板減少時(shí)，分別給予相應(yīng)的集落刺激因子藥物，出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制時(shí)給予輸血治療。

1.3 觀察方法 27例患兒均接受隨訪，隨訪至2018年10月，觀察并記錄患兒的無(wú)進(jìn)展生存期、無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)、OS，根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查結(jié)果對(duì)所有患兒進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：MRI檢查結(jié)果顯示腫瘤信號(hào)完全消失為完全緩解(CR),MRI檢查結(jié)果顯示腫瘤病灶減少≥50%為部分緩解(PR),MRI檢查結(jié)果顯示腫瘤減小或者增大0～<25%為疾病穩(wěn)定(SD),MRI檢查結(jié)果顯示腫瘤增大≥25%或出現(xiàn)明顯的腫瘤繼發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥為疾病進(jìn)展(PD)[4]。其中CR+PR為化療有效，CR+PR+SD為疾病控制。IT化療時(shí)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為骨髓抑制(白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少)、消化道反應(yīng)(腹瀉、嘔吐)、發(fā)熱、肝功能損傷等。按美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)，記錄27例患兒的不良反應(yīng)及其占比。

2 結(jié)果

截止到2018年10月，27例患兒共接受IT治療140個(gè)周期，平均5.5(1～12)個(gè)周期，中位隨訪時(shí)間7(3～15)個(gè)月。27例患兒中，CR 2例、PR 5例、SD 10例、PD 10例，化療有效率為25.9%，疾病控制率為62.9%。1例患兒因治療過(guò)程中出現(xiàn)PD而放棄治療；1例患兒因病情進(jìn)展迅速，接受2個(gè)周期治療后死亡。圖1為1例使用IT治療3個(gè)月后CR的患兒前后頭部MRI檢查結(jié)果。

截止到2018年10月，27例患兒的中位無(wú)進(jìn)展生存期為6(1～12)個(gè)月， 6個(gè)月、10個(gè)月PFS分別為74%、66.7%，1年、2年OS分別為95%、87%。27例患兒中，腹瀉發(fā)生率為29.6%，3～4級(jí)骨髓抑制發(fā)生率為18.5%(粒細(xì)胞減少發(fā)生率為14.8%、血小板下降發(fā)生率為7.4%)。腹瀉患兒給予膜固思達(dá)、易蒙停聯(lián)合治療，多數(shù)腹瀉患兒于化療停止后5 d內(nèi)恢復(fù)正常，腹瀉發(fā)生時(shí)無(wú)聯(lián)合使用抗生素者。大部分出現(xiàn)骨髓抑制的患兒給予對(duì)癥處理后逐漸升至正常，2例患兒因化療后出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制而減量治療。沒(méi)有患兒因化療不良反應(yīng)死亡。

3 討論

目前MB的治療主要包括手術(shù)、全腦全脊髓放療、化療等，可使標(biāo)?；純旱?年OS達(dá)70%以上[5]。在過(guò)去的20年里，經(jīng)過(guò)對(duì)各種治療方法的探索以及新藥的研發(fā)、聯(lián)合治療的應(yīng)用等，MB的治療效果及5年OS都在逐漸上升[6]。研究[7]發(fā)現(xiàn)，IT治療實(shí)體瘤如尤文氏肉瘤、橫紋肌肉瘤以及MB都取得了較好的效果。除此之外，伊立替康和替莫唑胺還沒(méi)有重疊的不良反應(yīng)，伊立替康的不良反應(yīng)主要為腹瀉，而替莫唑胺的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制。

伊立替康是半合成喜樹(shù)堿類衍生物，為拓?fù)洚悩?gòu)酶I(TOPO I)抑制劑，可通過(guò)與TOPO-DNA復(fù)合物共價(jià)形成TOPO-藥物-DNA復(fù)合物，阻斷DNA復(fù)制，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Houghton等[8]研究發(fā)現(xiàn)，伊立替康連續(xù)給藥5 d，每2周為1個(gè)周期，其療效較連續(xù)給藥2周更好。已有研究[7]表明，伊立替康50 mg/(m2·d)聯(lián)合替莫唑胺150 mg/(m2·d)應(yīng)用5 d，每3～4周為1個(gè)治療周期，在治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤中療效較好。

替莫唑胺是一種新型的二代烷化劑，口服后吸收迅速，透過(guò)血腦屏障較好，生物利用率高。替莫唑胺主要通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤活性，但其化療的有效率不足50%。替莫唑胺化療失敗的主要原因是其耐藥性，故替莫唑胺通常選擇與其他藥物聯(lián)用，以增強(qiáng)抗腫瘤活性并減少耐藥的發(fā)生[9]。替莫唑胺的傳統(tǒng)給藥模式一般為放療同步替莫唑胺化療，自放療第1天起至放療結(jié)束，劑量為75 mg/(m2·d)，放療結(jié)束后再給予6個(gè)周期的替莫唑胺輔助化療，劑量為(150～200) mg/(m2·d)，第1～5天，28天為1個(gè)周期。

本研究納入的27例患兒均為難治性、復(fù)發(fā)性MB，在應(yīng)用IT治療方案前，已接受過(guò)環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、順鉑、長(zhǎng)春新堿等藥物的聯(lián)合治療。兒童腫瘤用藥相對(duì)局限，在上述藥物治療效果欠佳的情況下可供選擇的治療藥物并不多，可用于兒童并能發(fā)揮療效的藥物更少。Casey等[10]研究提示，IT可用于治療兒童復(fù)發(fā)性或進(jìn)展性尤文氏肉瘤，且患兒耐受性良好，20例患兒的中位生存時(shí)間為8.3個(gè)月。Bagatell等[11]研究顯示，IT治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤時(shí)，其化療有效率為15%，疾病控制率為52.7%，2年P(guān)FS和OS分別為13%和30%。本研究結(jié)果顯示，IT方案治療難治性、復(fù)發(fā)性MB的化療有效率為25.9%，疾病控制率為62.9%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為6個(gè)月。本研究化療有效率和疾病控制率與相關(guān)研究結(jié)果一致，2年P(guān)FS和OS均高于神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，可能與神經(jīng)母細(xì)胞瘤本身預(yù)后不佳有關(guān)，其10年生存率僅為1.5%～2%[12]。

雖然IT治療效果較好，但其不良反應(yīng)也不容忽視，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：神經(jīng)認(rèn)知功能的損害、聽(tīng)力損傷、內(nèi)分泌紊亂以及繼發(fā)惡性腫瘤[13]。Casey等[10,14]研究結(jié)果顯示，在IT治療尤文氏肉瘤時(shí)，最常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹瀉、結(jié)腸炎和骨髓抑制(包括粒細(xì)胞減少和血小板減少)。Bagatell等[11]研究中，IT治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤，大部分患者耐受良好，不到6%的患者出現(xiàn)腹瀉；約20%的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，僅有不到10%的粒細(xì)胞減少患者出現(xiàn)感染；約15%的患者出現(xiàn)3～4級(jí)骨髓抑制；約10%的患者出現(xiàn)低鉀血癥。本研究腹瀉發(fā)生率為29.6%，高于相關(guān)研究結(jié)果，但均為輕中度腹瀉，可能與本研究用藥前未使用頭孢克肟/頭孢泊肟預(yù)防有關(guān)。本研究骨髓抑制發(fā)生率為18.5%，與前述研究相近。聽(tīng)力損傷、內(nèi)分泌紊亂、繼發(fā)腫瘤等不良反應(yīng)未觀察到，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。

綜上，IT治療兒童難治性、復(fù)發(fā)性MB表現(xiàn)出較理想的治療反應(yīng)和順應(yīng)性，少有嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生，可作為兒童難治性或復(fù)發(fā)性MB的治療方案之一。但由于本研究樣本量不足，隨訪時(shí)間尚短，故暫時(shí)無(wú)法觀測(cè)其對(duì)患兒長(zhǎng)時(shí)間OS的有效性，需要更大的樣本量及更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，以進(jìn)一步明確該聯(lián)合方案的遠(yuǎn)期療效。