膳食多酚防治阿爾茨海默癥的研究進(jìn)展

王微，葉虔臻，吳曉琴，陳玉峰，沈建福

（浙江大學(xué) 生物系統(tǒng)工程與食品科學(xué)學(xué)院，浙江 杭州 310058）

阿爾茲海默癥（Alzheimer's disease，AD）又稱老年癡呆，是一種進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多發(fā)于老年人?；颊咧饕R床表現(xiàn)為記憶力逐漸減退、認(rèn)知功能發(fā)生障礙、行為異常和社交障礙等[1]。隨著世界老年人口的急速增長(zhǎng)，阿爾茲海默癥的發(fā)病人數(shù)在逐年增多。據(jù)2017年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）《關(guān)于癡呆癥的十個(gè)事實(shí)》中報(bào)道，全球有將近4 700 萬(wàn)的癡呆癥患者，AD 已成為繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之后，又一威脅人類健康的殺手。由于AD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前還沒(méi)有有效的治療手段。美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的阿爾茲海默癥一線治療藥物也只能減輕癥狀，并不能延緩或阻止AD 的病程，而且合成藥物還具有一定的副作用。因此，尋找一種天然、安全、有效的防治方法，越來(lái)越受到科學(xué)界的關(guān)注。例如，姜黃素、茶多酚、白藜蘆醇等膳食多酚，因其具有良好的抗氧化、抗炎等作用，常被用于防治與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退和神經(jīng)退行性疾病方面的研究。本文首先介紹了AD 不同的發(fā)病機(jī)制及其防治，進(jìn)一步對(duì)姜黃素、表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）和白藜蘆醇等膳食多酚防治AD 的研究進(jìn)行綜述，旨在為膳食多酚的功能性基礎(chǔ)研究提供參考，同時(shí)為相關(guān)功能性食品或保健品的開(kāi)發(fā)提供理論支持。

1 阿爾茲海默癥發(fā)病機(jī)制及其防治

雖然研究證實(shí)阿爾茲海默癥（Alzheimer's disease，AD）的病理學(xué)特征主要為淀粉樣斑塊、神經(jīng)元纖維纏結(jié)以及神經(jīng)元的丟失，但是具體發(fā)病機(jī)制至今尚未研究清楚，只存在多種假說(shuō)。

1.1 自由基損傷假說(shuō)——氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激是由于體內(nèi)的氧化還原反應(yīng)失去平衡，產(chǎn)生過(guò)多的活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）。研究表明，ROS 引起的氧化應(yīng)激是AD 的主要特征，是AD 的治療靶點(diǎn)之一。各種來(lái)源的ROS 會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)、脂類和核酸造成損害，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成無(wú)法逆轉(zhuǎn)的傷害。ROS 過(guò)多的積累還可導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）聚集，促進(jìn) Tau 蛋白（microtubule-associated protein tau，Tau）發(fā)生過(guò)度磷酸化和聚集[2]。所以，抗氧化劑可以清除體內(nèi)過(guò)多的ROS，在一定程度上緩解AD 患者的病情。

1.2 膽堿能損傷假說(shuō)

大腦中膽堿能系統(tǒng)與人的學(xué)習(xí)、記憶功能是密切相關(guān)的。針對(duì)膽堿能損傷假說(shuō)對(duì)AD 的治療，主要是為了提高腦中的乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）的水平。乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）作為分解ACh 的關(guān)鍵酶，可以通過(guò)抑制其活性，減少ACh 的水解，從而起到改善認(rèn)知的作用[3]。乙酰膽堿酯酶抑制劑是現(xiàn)階段對(duì)AD 患者最有效的治療手段，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的阿爾茲海默癥用藥（多奈哌齊、加蘭他敏、卡拉巴?。┚褪且阴Ｄ憠A酯酶抑制劑。

1.3 Aβ毒性假說(shuō)

目前，研究熱門的Aβ 毒性假說(shuō)認(rèn)為Aβ 的產(chǎn)生與降解失去平衡，使Aβ 聚集沉積，從而引發(fā)了阿爾茲海默癥[4]。而Aβ 是由38個(gè)～43個(gè)氨基酸組成的多肽，與 AD 相關(guān)的主要是 Aβ40和 Aβ42，其中 Aβ42更容易聚合且毒性也更強(qiáng)。研究者把造成患者認(rèn)知功能障礙的原因歸結(jié)于Aβ 的過(guò)度聚集，尤其是可溶性Aβ 寡聚體對(duì)突觸與神經(jīng)元的毒性影響[5]。因此，Aβ 毒性假說(shuō)認(rèn)為，預(yù)防和治療AD 的關(guān)鍵是減少Aβ 的產(chǎn)生、抑制Aβ 的聚集和促進(jìn) Aβ 的清除。

1.4 Tau蛋白假說(shuō)

Tau 蛋白是一種能夠與神經(jīng)元中的微管相結(jié)合的微管相關(guān)蛋白，在正常腦中Tau 蛋白會(huì)與微管蛋白結(jié)合并促進(jìn)其聚合成微管，從而以維持微管的穩(wěn)定性，但當(dāng)其過(guò)度磷酸化時(shí)，會(huì)形成聚集體和毒性低聚物，導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)。Tau 蛋白的沉積與AD 患者認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。目前，基于Tau 假說(shuō)治療AD 的藥物作用機(jī)制主要是穩(wěn)定微管、抑制Tau 的磷酸化、通過(guò)增強(qiáng)自噬作用抑制其異常聚集及使用Tau 抗體阻止其病理擴(kuò)散[6]。

1.5 神經(jīng)炎癥假說(shuō)

除了淀粉樣斑塊和神經(jīng)元纖維纏結(jié)外，微膠質(zhì)活化在神經(jīng)變性中扮演著重要的角色。研究表明，Aβ42和ROS 都能引起小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活，促進(jìn)促炎癥因子的釋放，如 TNFα、IL-1β、IL-6，發(fā)生神經(jīng)炎癥；而促炎癥因子又能繼續(xù)激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞，加速Aβ 的聚集，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致神經(jīng)損傷，對(duì)AD 病程造成更為嚴(yán)重的影響[7]。目前，依據(jù)神經(jīng)炎癥假說(shuō)的治療手段主要有：非甾體抗炎藥、二甲胺四環(huán)素、TNF-α 抑制劑、PPAR-γ 活化劑等。

1.6 其他假說(shuō)

從目前研究來(lái)看，各種發(fā)病機(jī)制都不是獨(dú)立存在的，而是互相交錯(cuò)的。AD 的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，本文綜述的假說(shuō)并未完全將其概括。例如，基因突變假說(shuō)認(rèn)為AD 是一種遺傳性疾病，致病基因的突變與AD發(fā)病有重要的聯(lián)系，如早老素基因（PSEN1、PSEN2）、載脂蛋白E 基因（ApoE）和淀粉樣前體蛋白基因（βamyloid precursor protein，APP）等。此外，還有胰島素假說(shuō)、鈣代謝紊亂假說(shuō)等。

近年來(lái)，研究者一直將產(chǎn)生淀粉樣斑塊和神經(jīng)元纖維纏結(jié)相關(guān)的作用機(jī)制，以及導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡的途徑，作為研究重點(diǎn)。但是，目前的研究并沒(méi)有得出阿爾茲海默癥的確切發(fā)病原因，所以開(kāi)發(fā)有效的防治藥物十分困難。國(guó)際上大的醫(yī)藥公司默克、禮來(lái)、輝瑞、羅氏等都進(jìn)行了防治AD 藥物的研發(fā)，如Aβ 清除抗體gantenerumab，β-分泌酶抑制劑 verubecestat 等，但是最終都以臨床失敗告終。這提示，單個(gè)作用靶點(diǎn)的藥物并不能應(yīng)對(duì)阿爾茲海默癥發(fā)病的復(fù)雜性，進(jìn)行多靶點(diǎn)作用的藥物開(kāi)發(fā)是一條新思路。

2 膳食多酚對(duì)AD的防治潛力及其作用機(jī)制

膳食多酚是一類具有多元酚結(jié)構(gòu)的次生代謝物，廣泛存在于日常食用的水果、蔬菜、茶、紅酒等植物性食品中。其種類多樣，按照結(jié)構(gòu)可分為酚酸（羥基苯甲酸衍生物和羥基肉桂酸衍生物）、類黃酮（黃酮、黃酮醇、黃烷醇、黃烷酮類、異黃酮、花青素）、二苯乙烯類和木脂素類。近年來(lái)，膳食多酚對(duì)AD 的預(yù)防和治療作用被廣泛報(bào)道，大量的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)為膳食多酚的效果提供了有力的證據(jù)。其中，白藜蘆醇、姜黃素、EGCG 等膳食多酚對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的積極影響報(bào)道相對(duì)較多，具體機(jī)制涉及氧化應(yīng)激假說(shuō)、膽堿能假說(shuō)、Aβ 毒性假說(shuō)、Tau蛋白假說(shuō)、神經(jīng)炎癥假說(shuō)等各個(gè)方面。

2.1 姜黃素對(duì)AD的防治潛力及其作用機(jī)制

姜黃素是世界上銷量最大的天然食用色素之一，具有良好的抗氧化和抗炎作用。近年來(lái)，姜黃素對(duì)AD的預(yù)防和治療效果被廣泛報(bào)道。

姜黃素能夠減輕氧化應(yīng)激損傷。Jaroonwitchawan T等[8]發(fā)現(xiàn)姜黃素通過(guò)抑制過(guò)量ROS 的生成，逆轉(zhuǎn)SHSY5Y 細(xì)胞的自噬，從而減少百草枯誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞死亡。Fu X Y 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素預(yù)處理顯著抑制H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2 的表達(dá)抑制線粒體膜電位的喪失，減少DNA 損傷和ROS 積累，最終逆轉(zhuǎn)H2O2誘導(dǎo)的PC-12 細(xì)胞凋亡。另外，有Huang H C 等[10]以10 mg/kg/day 劑量的姜黃素，持續(xù)給藥7周，發(fā)現(xiàn)姜黃素能明顯減弱AD 老鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)退變。

姜黃素能夠抑制AChE 活性。Ahmed T 等[11]發(fā)現(xiàn)，姜黃素能在體外抑制AChE 活性（IC50=67.69μmoL/L）。而Oz M 等[12]則在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上證實(shí)了姜黃素對(duì)AChE的抑制作用。但是姜黃素對(duì)人類乙酰膽堿酯酶的影響尚未見(jiàn)報(bào)道。

姜黃素能夠影響Aβ 毒性。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能抑制 β-分泌酶 1（beta secretase-1，BACE-1）的表達(dá)，從而影響 Aβ 的產(chǎn)生[14]。而 Yang F 等[15]則發(fā)現(xiàn)，姜黃素能直接與Aβ 結(jié)合，在體外和體內(nèi)均能阻斷Aβ 的聚集和原纖維形成。姜黃素還能夠減弱Aβ 引起的細(xì)胞毒性。Banerjee R 等[16]的研究表明，姜黃素能有效減少Aβ的β-sheet 結(jié)構(gòu)（寡聚體和纖維富含β-sheet 結(jié)構(gòu)），減弱Aβ 的毒性。而在Thapa A 等[17]的研究中，姜黃素可能改變Aβ 聚集途徑以形成無(wú)毒性的聚集體，并通過(guò)非特異性途徑（細(xì)胞膜介導(dǎo)）來(lái)改善Aβ 誘導(dǎo)的毒性。此外，姜黃素也能促進(jìn)Aβ 的清除途徑[18]。

姜黃素能夠抑制神經(jīng)炎癥。Shi X 等[19]發(fā)現(xiàn)姜黃素改善了Aβ42誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞的活力，并顯著抑制了Aβ42誘導(dǎo)的CD68 表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠降低Aβ42誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞中白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β），白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的信使RNA（messenger RNA，mRNA）和蛋白表達(dá)水平，并且能夠抑制ERK1/2 和p38 的磷酸化，從而減弱腦小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。在Liu Z J 等[20]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，姜黃素作為過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor，PPARγ）激動(dòng)劑，以150 mg/kg/day 的劑量灌胃4 周，有效緩解了APP/PS1 小鼠的空間記憶缺陷。這說(shuō)明，PPARγ可能是姜黃素緩解神經(jīng)炎癥的潛在作用靶點(diǎn)。

姜黃素能夠抑制Tau 蛋白磷酸化。Sun J 等[21]采用細(xì)胞和動(dòng)物模型探究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能通過(guò)減少微囊蛋白1（caveolin-1）蛋白表達(dá)，抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）活性和 Tau 的過(guò)度磷酸化，從而發(fā)揮作用。同樣地，Miyasaka T 等[22]通過(guò)線蟲(chóng)模型也發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠減少Tau 磷酸化。

但是，姜黃素較低的生物利用度，使得其在臨床研究中的效果并不理想[23]。有研究者希望通過(guò)強(qiáng)制實(shí)施高劑量補(bǔ)充的方法達(dá)到保護(hù)效果。但是，根據(jù)Kulkarni A P 等[24]的報(bào)道，姜黃素的給藥會(huì)增加側(cè)腦室和第三腦室的體積并且加重海馬體收縮，導(dǎo)致腦水腫增加。所以，研究者應(yīng)該仔細(xì)考慮姜黃素的劑量，防止這些副作用的發(fā)生。而姜黃素的認(rèn)知增強(qiáng)作用最令人信服的人體實(shí)驗(yàn)是在一組服用高生物利用度的姜黃素制劑（longvida）的老年人群中進(jìn)行的。在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，老年人服用400 mg/d 劑量的姜黃素4 周后，工作記憶和情緒得到了明顯改善[25]。

2.2 EGCG對(duì)AD的防治潛力及其作用機(jī)制

EGCG 是綠茶中的主要活性成分，并且是兒茶素中含量最高的組分（占50%～60%），具有較強(qiáng)的抗氧化和抗炎活性，被認(rèn)為是預(yù)防和治療AD 的潛在化合物。

EGCG 能夠減輕氧化應(yīng)激損傷。Xu Y 等[26]發(fā)現(xiàn)綠茶多酚（400 mg/kg，持續(xù)4 周）能夠改善慢性腦低灌注的大鼠模型的空間認(rèn)知缺陷，清除氧自由基，增強(qiáng)抗氧化能力，減少脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生并減少氧化性DNA 損傷。有一項(xiàng)前瞻性研究表明，AD 患者每天服用綠茶丸，能夠改善抗氧化系統(tǒng)，對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生有益的影響[27]。

EGCG 能夠抑制 AChE 活性。Srividhya 等[28]證實(shí)口服EGCG（2 mg/kg/d，持續(xù)30 d）可增加老年大鼠大腦皮質(zhì)中ACh 的水平，并且分子對(duì)接模擬表明EGCG 與AChE 能形成復(fù)合物，從而抑制AChE 的活性。同樣地，在Ali B 等[29]的分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)中，茶多酚能與AChE 和丁酰膽堿酯酶（butyrylcholinesterase，BChE）結(jié)合。其中，EGCG 與AChE 和BChE 結(jié)合所需的能量最低，分別在約-14.45 kcal/moL 和-13.30 kcal/moL。這說(shuō)明，EGCG 的作用效果最佳。

EGCG 能夠影響 Aβ 毒性。EGCG可以抑制 Aβ 的聚集[30]，并且作用效果優(yōu)于其他的酚類化合物，如沒(méi)食子酸、咖啡酸、白藜蘆醇、姜黃素等[31]。有的研究則發(fā)現(xiàn)EGCG 能重塑Aβ 寡聚體的結(jié)構(gòu)，改變其構(gòu)象，從而降低其毒性[32-33]。體內(nèi)研究表明，Walker J M 等[34]采用TgCRND8 老鼠模型，EGCG 給藥 50 mg/kg/d，連續(xù) 4個(gè)月，同時(shí)結(jié)合運(yùn)動(dòng)，可以有效緩解AD 的病情，增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力，減少海馬和皮質(zhì)區(qū)的可溶性Aβ42。隋璐等[35]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)則表明，EGCG（2 mg/kg/d，連續(xù) 6個(gè)月）能明顯改善快速老化小鼠（SAMP8）的學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)制與下調(diào)海馬區(qū)BACE-1 表達(dá)、降低Tau 蛋白磷酸化水平有關(guān)。Chang X 等[36]同樣用SAMP8 模型，發(fā)現(xiàn) EGCG 給藥 5 mg/kg/d 和 15 mg/kg/d，連續(xù) 6個(gè)月，減少了小鼠腦部Aβ 的沉積，其機(jī)制涉及提高腦啡肽酶的表達(dá)，從而加速Aβ 的清除。

EGCG 能夠抑制神經(jīng)炎癥。研究表明，EGCG（5、10、20 μmoL/L）能顯著抑制Aβ 誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞中TNF-α、IL-1β、IL-6 和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達(dá)，恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)抗氧化Nrf2 和 HO-1 的水平，從而抑制 Aβ 引起的 NF-κB 活化[37]。在Lee YJ 等[38]的脂多糖誘導(dǎo)的AD 小鼠模型中，在造模前灌胃給藥EGCG（1.5 mg/kg 和3 mg/kg），持續(xù)3 周，EGCG 的預(yù)處理明顯抑制了Aβ 水平的增加，APP、BACE-1 及其產(chǎn)物 C99 的表達(dá)。EGCG 還阻止了脂多糖誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6） 的升高以及 iNOS 和環(huán)氧化酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）的增加。這說(shuō)明，EGCG 通過(guò)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的神經(jīng)炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子來(lái)預(yù)防記憶障礙以及淀粉樣蛋白形成。

EGCG 能夠影響 Tau 蛋白磷酸化。Wobst 等[39]發(fā)現(xiàn)，EGCG 能夠在體外抑制Tau 聚集成有毒性的寡聚體。而Chesser A S 等[40]則通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，EGCG 能夠促進(jìn)原代神經(jīng)元中磷酸化Tau 的清除。有趣的是，這一結(jié)果似乎與Nrf2 激活和自噬增強(qiáng)無(wú)關(guān)（兩種先前報(bào)道的植物化學(xué)素誘導(dǎo)的Tau 清除的機(jī)制），但是EGCG又確實(shí)顯著增加了關(guān)鍵自噬適配蛋白NDP52 和p62 mRNA 的表達(dá)。這說(shuō)明EGCG 能夠以某種高度特異性的方式增加磷酸化Tau 的清除。

臨床研究為EGCG 防治AD 的可能提供了更為有效的證據(jù)。一項(xiàng)臨床研究，12 位AD 患者每天服用2 g綠茶粉（含有227 mg 兒茶素和42 mg 茶氨酸）持續(xù)3個(gè)月，簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）（日本版）評(píng)分顯著提高，這表明綠茶消費(fèi)可能具有改善認(rèn)知功能障礙的作用[41]。另外一項(xiàng)涉及日本中島年齡大于60 歲居民的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，綠茶消費(fèi)與認(rèn)知衰退風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)，而咖啡和紅茶的消費(fèi)則與其沒(méi)有關(guān)聯(lián)[42]。

2.3 白藜蘆醇對(duì)AD的防治潛力及其作用機(jī)制

白藜蘆醇存在于許多可食用植物的表皮中，如桑葚、葡萄、花生和石榴。近年來(lái)研究認(rèn)為它在降低神經(jīng)退化和阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)方面具有潛在的預(yù)防和治療作用。

白藜蘆醇能夠減輕氧化應(yīng)激損傷。Kim Y 等[43]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇預(yù)處理抑制了Aβ 誘導(dǎo)C6 膠質(zhì)瘤細(xì)胞中NO 的產(chǎn)生，iNOS 和COX-2 的表達(dá)，且呈劑量依懶。而林茂等[44]采用D-半乳糖聯(lián)合氯化鋁構(gòu)建AD 小鼠模型，與AD 模型組比較，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇治療組學(xué)習(xí)和記憶能力提高，血清和腦組織谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量減少，且存在顯著性差異，這說(shuō)明白藜蘆醇對(duì)AD 小鼠認(rèn)知功能具有一定保護(hù)作用，并能改善AD小鼠的抗氧化能力。

捕鯨船“白德福號(hào)”上，有幾個(gè)科學(xué)考察隊(duì)的人員。他們從甲板上望見(jiàn)岸上有一個(gè)奇怪的東西。它正在向沙灘下面的水面挪動(dòng)。他們沒(méi)法分清它是哪一類動(dòng)物，但是，因?yàn)樗麄兌际茄芯靠茖W(xué)的人，他們就乘了船旁邊的一條捕鯨艇，到岸上去察看。接著，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)活著的動(dòng)物，可是很難把它稱作人。它已經(jīng)瞎了，失去了知覺(jué)。它就象一條大蟲(chóng)子在地上蠕動(dòng)著前進(jìn)。它用的力氣大半都不起作用，但是它老不停，它一面搖晃，一面向前扭動(dòng)，照它這樣，一點(diǎn)鐘大概可以爬上二十尺。

白藜蘆醇能夠影響Aβ 的毒性。Xu P 等[45]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇（IC50=11.89 μmoL/L）能抑制 Aβ 的聚集抑制，且作用效果優(yōu)于姜黃素（IC50=18.73 μmoL/L）。而根據(jù)Kurbanov S 等[31]的研究結(jié)果表明，白藜蘆醇作用效果次于EGCG。另外，Ali Reza A 等[46]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能夠識(shí)別和重塑Aβ42肽的5種構(gòu)象異構(gòu)體（單體、可溶性寡聚物、無(wú)毒低聚物、纖維狀中間體和淀粉樣蛋白原纖維），而且白藜蘆醇能選擇性地將這些構(gòu)象異構(gòu)體中的3種（可溶性寡聚體、纖維狀中間體和淀粉樣蛋白原纖維）重塑為無(wú)毒結(jié)構(gòu)，卻不改變無(wú)毒低聚物和Aβ單體的結(jié)構(gòu)。在Regitz C 等[47]在AD 線蟲(chóng)模型中證實(shí)，白藜蘆醇能減少Aβ 的聚集，減弱Aβ 的毒性。此外，Vingtdeux V 等[48]通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇通過(guò)激活A(yù)MPK 信號(hào)通路，觸發(fā)Aβ 的自噬和溶酶體降解，從而促進(jìn)Aβ 的清除。進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)白藜蘆醇的給藥，激活了APP/PS1 老鼠的AMPK，減少了大腦的Aβ 水平和皮層的 Aβ 沉積。

白藜蘆醇能夠抑制神經(jīng)炎癥。Zhao H 等[49]通過(guò)建立Aβ42處理星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥模型。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇對(duì)星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行處理，可增加 NF-κB/p65 的表達(dá)，降低 p-IκB 的表達(dá)，減少炎癥因子的分泌（TNF-α、IL-1β、IL-6 等）。這表明，白藜蘆醇可減輕炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能涉及NF-κB 信號(hào)通路。另外，Capiralla H 等[50]發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以抵抗Aβ42引起的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，減少TNF-α和IL-6 的釋放，具體機(jī)制涉及調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB/STAT 通路。而Zhao H F 等[51]采用D-半乳糖誘導(dǎo)造模，以40 mg/kg/d 和80 mg/kg/d 的劑量給藥12 周，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過(guò)增加Claudin-5 的表達(dá)，降低RAGE、MMP-9、NF-κB 的表達(dá)，減少AD 大鼠海馬區(qū)不溶性Aβ42的含量，從而減輕大鼠的神經(jīng)炎癥，保護(hù)血腦屏障的完整性。

白藜蘆醇能夠抑制Tau 蛋白磷酸化。研究表明，白藜蘆醇通過(guò)下調(diào)ERK1/2 和GSK-3β 途徑，顯著抑制Na3VO4誘導(dǎo)的海馬組織中Tau 蛋白Ser396 位點(diǎn)的過(guò)度磷酸化[52]。另外，Schweiger S 等[53]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能通過(guò)干擾MID1-PP2A 復(fù)合物誘導(dǎo)Tau 去磷酸化。

白藜蘆醇的臨床研究為其提供了有力的證據(jù)。在最近的一項(xiàng)回顧性研究中，用白藜蘆醇治療輕度-中度AD 患者52 周，每天兩次口服達(dá)1 g。結(jié)果顯示，白藜蘆醇改善神經(jīng)炎癥并誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫[54]。

2.4 其他膳食多酚對(duì)AD的防治潛力及其作用機(jī)制

種類多樣的酚類化合物為預(yù)防和治療AD 活性成分的篩選提供了一個(gè)豐富的資源寶庫(kù)。研究表明，膳食多酚具有抑制Aβ 的聚集、減少Aβ 的產(chǎn)生、減輕神經(jīng)炎癥、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、抑制乙酰膽堿酯酶活性等多種功能。姜黃素、EGCG、白藜蘆醇是目前研究較多的膳食多酚，大量的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了他們對(duì)AD 的預(yù)防和治療潛力。此外，其他的膳食多酚對(duì)AD 的預(yù)防和治療潛力也慢慢被發(fā)掘，本文列舉具有代表性的酚類化合物對(duì)AD 的防治潛力及其作用機(jī)制，具體見(jiàn)表1。

表1 其他膳食多酚對(duì)AD 的防治潛力及其作用機(jī)制Table 1 The control potential of other dietary polyphenols on AD and its mechanism of action

3 結(jié)論與展望

但是，就目前的研究而言，還存在著以下問(wèn)題：

1）由于AD 復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，首要的是進(jìn)行更為廣泛且深入的基礎(chǔ)研究。借助體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停芯壳宄柶澓ＤY不同發(fā)病機(jī)制之間的復(fù)雜關(guān)系，找到有效的治療靶點(diǎn)，從多方面來(lái)探索膳食多酚對(duì)AD預(yù)防和治療的潛力。

2）大多數(shù)細(xì)胞或動(dòng)物研究都是在短期基礎(chǔ)上進(jìn)行的，而流行病學(xué)和臨床研究有限，應(yīng)該進(jìn)行更多的長(zhǎng)期及大規(guī)模的流行病學(xué)和臨床研究，以確定它們對(duì)緩慢發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病AD 的有益影響。

3）膳食多酚是否真的能夠以具有生物活性的結(jié)構(gòu)和足夠的濃度到達(dá)大腦，發(fā)揮有益的效果，還不清楚。例如，姜黃素就因其相對(duì)較低的溶解度和生物利用度，限制了它的臨床使用。研究者常常將其制備成脂質(zhì)體、納米粒子，在保證不影響其功能的前提下，提高其生物利用度。而提高膳食多酚的生物利用度，應(yīng)該作為研究的一項(xiàng)重點(diǎn)內(nèi)容，以便后期多酚類產(chǎn)品的臨床應(yīng)用。