醫(yī)藥企業(yè)規(guī)范化發(fā)展的啟示

徐晶 張文一

[摘要]自2015年9月1日起實(shí)施的《藥品醫(yī)療器械飛行檢查辦法》以來(lái)，各級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)飛行檢查頻繁，企業(yè)在檢查中暴露了很多亟待解決的問(wèn)題。文章對(duì)2015年2月至2018年8月國(guó)家藥品監(jiān)督局公布的106家涉嫌立案調(diào)查處理的藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)存在的問(wèn)題進(jìn)行歸納、總結(jié)，提出建議，為醫(yī)藥企業(yè)提供參考。

[關(guān)鍵詞]飛行檢查；藥品生產(chǎn)；藥品經(jīng)營(yíng)；措施與建議

[DOI]1013939/jcnkizgsc201917085

為加強(qiáng)藥品和醫(yī)療器械監(jiān)督檢查，強(qiáng)化安全風(fēng)險(xiǎn)防控，根據(jù)《藥品管理法》《藥品管理法實(shí)施條例》《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》及原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《藥品醫(yī)療器械飛行檢查辦法》等相關(guān)法律規(guī)章文件。筆者對(duì)106家涉嫌立案調(diào)查處理的企業(yè)進(jìn)行剖析，有87家藥品生產(chǎn)企業(yè)，19家藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)（或藥材專(zhuān)業(yè)市場(chǎng)）。在這87家藥品生產(chǎn)企業(yè)中被投訴（或信訪(fǎng)）舉報(bào)的有22家，占253%，跟蹤檢驗(yàn)的有4家，此外有價(jià)格成本倒掛，延伸檢查、線(xiàn)索檢查、藥品抽樣檢查等檢查形式。87家藥品生產(chǎn)企被收回相關(guān)藥品GMP證書(shū)。14家藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)被撤銷(xiāo)GSP 認(rèn)證證書(shū)。相關(guān)數(shù)據(jù)來(lái)源于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站，http：//wwwnmpagovcn/WS04/CL2065/。

1 藥品生產(chǎn)企業(yè)存在的主要問(wèn)題

11生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄和物料記錄等涉嫌造假

87家藥品生產(chǎn)企業(yè)有55家存在造假，如貴州壽仙藥業(yè)有限公司在穿心蓮飲片“預(yù)處理工序記錄”和“提取、濃縮工序生產(chǎn)記錄”中，操作人員的簽名字樣出現(xiàn)3種完全不同的筆跡，造假痕跡明顯。哈高科白天鵝藥業(yè)集團(tuán)有限公司編造促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素提取物溶液的批生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄和相關(guān)物料記錄等。

12質(zhì)量控制方面存在問(wèn)題

87家藥品生產(chǎn)企業(yè)有54家不同程度的存在問(wèn)題，如陜西西岳制藥有限公司未按工藝規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)；海南益爾藥業(yè)有限公司修改或選擇使用數(shù)據(jù)；吉林省輝南三和制藥有限公司現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，企業(yè)檢驗(yàn)人員抽取兩批精制冠心片（批號(hào)：20150301、020150501）留樣進(jìn)行顯微鑒別，經(jīng)企業(yè)確認(rèn)，均檢出植物組織等。

13物料管理混亂

有15家藥品生產(chǎn)企業(yè)存在物料管理混亂現(xiàn)象。如貴州壽仙藥業(yè)有限公司提取車(chē)間二層倉(cāng)庫(kù)存放野菊花、黃柏、芒硝、乳香、蒲公英、金銀花、穿心蓮等多種中藥材，部分中藥材包裝袋已破損，地面上灑落大量的藥材，所有物料均無(wú)相應(yīng)的貨位卡，物料標(biāo)識(shí)上均沒(méi)有產(chǎn)地、來(lái)源、進(jìn)貨日期、檢驗(yàn)狀態(tài)等信息。桂林中族中藥股份有限公司企業(yè)不合格品倉(cāng)庫(kù)的不合格印刷包裝材料，外包裝材料，廢棄的中間產(chǎn)品，均無(wú)物品臺(tái)賬、貨位卡。陜西西岳制藥有限公司雙氯芬酸鈉粗品實(shí)際購(gòu)入數(shù)量與原輔料臺(tái)賬記錄數(shù)量不一致。

14供應(yīng)商管理不符合要求

15家藥企供應(yīng)商管理不規(guī)范。楊凌生物醫(yī)藥科技股份有限公司倉(cāng)庫(kù)現(xiàn)場(chǎng)無(wú)合格供應(yīng)商目錄，未按企業(yè)規(guī)定應(yīng)每年對(duì)主要供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)，供應(yīng)商檔案內(nèi)容不全，部分審計(jì)資料存在錯(cuò)誤。西安阿斯蘭制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)精制冠心片使用的降香提取物來(lái)源不明。該企業(yè)不具備降香的提取設(shè)備，也不能提供降香的提取地點(diǎn)或生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)單位。

15生產(chǎn)管理混亂

14家藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)管理混亂。如安徽廣和中藥股份有限公司現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，該企業(yè)車(chē)間清潔不徹底，生產(chǎn)設(shè)備無(wú)清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)；部分飲片無(wú)貨位卡標(biāo)示，個(gè)別批次飲片未集中存放；未設(shè)立原藥材陰涼庫(kù)，枸杞等藥材未按規(guī)定陰涼保存；未將檢驗(yàn)不合格的蜜旋覆花及蜂蜜存放到不合格品庫(kù)。安徽朱氏康豪中藥飲片有限公司對(duì)所采購(gòu)的中藥材未建立完整的購(gòu)進(jìn)記錄。四川高原明珠制藥有限公司企業(yè)生產(chǎn)負(fù)責(zé)人不能有效履行職責(zé)。

16違法生產(chǎn)藥品

87家藥品生產(chǎn)企業(yè)中有8家企業(yè)違規(guī)違法生產(chǎn)藥品。如湖北迅達(dá)藥業(yè)股份有限公司涉嫌違法銷(xiāo)售未取得《藥品生產(chǎn)許可證》生產(chǎn)的3批原料藥酮洛芬。安徽泰源中藥飲片有限公司2014年11月19日收回該企業(yè)藥品GMP證書(shū)后，企業(yè)仍進(jìn)行了煅瓦楞子等6個(gè)品種的生產(chǎn)，共計(jì)15批次、556千克。企業(yè)提供了上述產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄和入庫(kù)記錄。貴州壽仙藥業(yè)有限公司合劑的《藥品GMP證書(shū)》有效期至2015年6月9日，到期后在未通過(guò)認(rèn)證的情況下繼續(xù)違法生產(chǎn)了9個(gè)批次香榆胃舒合劑。

17涉嫌虛開(kāi)票據(jù)，為藥品企業(yè)違法生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)提供便利

有6家藥品生產(chǎn)企業(yè)存在問(wèn)題。如廣西健一藥業(yè)有限責(zé)任公司中藥飲片加工廠(chǎng)開(kāi)具的增值稅發(fā)票及所附銷(xiāo)售清單顯示，2014年6月、7月分別向清遠(yuǎn)市嘉興醫(yī)藥有限公司銷(xiāo)售54個(gè)、85個(gè)品種中藥飲片，但企業(yè)只有6個(gè)品種的生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，該企業(yè)為清遠(yuǎn)市潤(rùn)粵醫(yī)藥有限公司開(kāi)具的發(fā)票數(shù)額與對(duì)應(yīng)的清單不一致。該企業(yè)提供的2014年成品庫(kù)臺(tái)賬中未見(jiàn)苦參、柴胡、虎杖的入庫(kù)記錄，但卻有銷(xiāo)售記錄。綜上，該企業(yè)涉嫌與藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)勾結(jié)，虛開(kāi)票據(jù)，為清遠(yuǎn)市潤(rùn)粵醫(yī)藥有限公司、清遠(yuǎn)市嘉興醫(yī)藥有限公司違法生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)提供便利。

18其他問(wèn)題

4家存在污染與交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)；4家文件管理方面存在問(wèn)題；銷(xiāo)售藥品流向不明4家；涉嫌偷工減料3家；檢驗(yàn)儀器不能滿(mǎn)足生產(chǎn)檢驗(yàn)需要3家；購(gòu)進(jìn)入庫(kù)量與使用量不符2家；更改部分產(chǎn)品批號(hào)2家；未按規(guī)定粗存藥品2家；超范圍生產(chǎn)中藥飲片2家。此外存在無(wú)菌控制能力難以保證；擅自更換抽樣樣品；擅自改變倉(cāng)庫(kù)布局等。

2藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)存在的主要問(wèn)題

21未按規(guī)定儲(chǔ)存藥品

有5家藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)存在問(wèn)題。如貴州圣豐藥業(yè)有限公司大輸液庫(kù)2018年2月存在持續(xù)低于10℃現(xiàn)象，未進(jìn)行有效調(diào)控。廣西桂玉醫(yī)藥有限責(zé)任公司檢查期間企業(yè)陰涼庫(kù)長(zhǎng)時(shí)間超溫，溫度在20℃～31℃。

22未開(kāi)具銷(xiāo)售發(fā)票

有5家藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)存在此問(wèn)題。如清遠(yuǎn)市嘉興醫(yī)藥有限公司部分銷(xiāo)售藥品未開(kāi)具《增值稅專(zhuān)用發(fā)票》或《增值稅普通發(fā)票》，致使銷(xiāo)售藥品票賬貨款不一致。湖南泓祥藥業(yè)有限公司向耒陽(yáng)市杏義堂大藥房銷(xiāo)售藥品一批，未開(kāi)具銷(xiāo)售發(fā)票。陜西省漢中市醫(yī)藥總公司興漢經(jīng)銷(xiāo)分公司抽查發(fā)現(xiàn)企業(yè)向部分下游客戶(hù)銷(xiāo)售藥品未開(kāi)具發(fā)票。

23企業(yè)質(zhì)量管理體系存在重大缺陷

有4家藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)存在此問(wèn)題。 清遠(yuǎn)市嘉興醫(yī)藥有限公司從未對(duì)購(gòu)進(jìn)的中藥材、中藥飲片供貨單位進(jìn)行過(guò)審計(jì)，其質(zhì)量管理部門(mén)從未參與或指導(dǎo)過(guò)中藥飲片驗(yàn)收工作，且企業(yè)未建立中藥飲片的采購(gòu)、驗(yàn)收、養(yǎng)護(hù)、出庫(kù)復(fù)核等記錄制度。清遠(yuǎn)市潤(rùn)粵醫(yī)藥有限公司質(zhì)量管理部門(mén)未按要求對(duì)其經(jīng)營(yíng)的中藥飲片履行質(zhì)量管理職責(zé)。

24非法生產(chǎn)中藥飲片行為

如清遠(yuǎn)市嘉興醫(yī)藥有限公司、肇慶市仁安醫(yī)藥有限公司、肇慶市永健藥業(yè)有限公司等4家藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)存在非法生產(chǎn)中藥飲片行為。

25未嚴(yán)格履行采購(gòu)藥品索證索票要求

如清遠(yuǎn)市潤(rùn)粵醫(yī)藥有限公司質(zhì)量管理體系存在重大缺陷。質(zhì)量管理部門(mén)未按要求對(duì)其經(jīng)營(yíng)的中藥飲片履行質(zhì)量管理職責(zé)。湖南泓祥藥業(yè)有限公司個(gè)別供貨單位的銷(xiāo)貨清單實(shí)際票據(jù)與備案的樣式不一致。

26其他問(wèn)題

特殊管理藥品庫(kù)（二類(lèi)精神藥品）未按要求配備雙人雙鎖；銷(xiāo)售含特殊藥品復(fù)方制劑使用現(xiàn)金交易；不具有藥品儲(chǔ)存藥品條件；溫濕度監(jiān)測(cè)系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告內(nèi)記錄的部分溫濕度超標(biāo)時(shí)間，在企業(yè)溫濕度監(jiān)測(cè)探點(diǎn)終端記錄中無(wú)超標(biāo)報(bào)警記錄等。

3措施與建議

31加強(qiáng)法規(guī)宣傳，強(qiáng)化質(zhì)量管理

針對(duì)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[1]和《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》[2]實(shí)施以來(lái)質(zhì)量管理意識(shí)淡漠、員工素質(zhì)不高，人員培訓(xùn)不足等重點(diǎn)問(wèn)題，建議各級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)加大相關(guān)法規(guī)的宣傳、培訓(xùn)力度，提高企業(yè)負(fù)責(zé)人的法制意識(shí)，重視法規(guī)。提高員工的責(zé)任心和使命感，對(duì)質(zhì)量管理人員和關(guān)鍵崗位的技術(shù)人員進(jìn)行重點(diǎn)培訓(xùn)，強(qiáng)化質(zhì)量管理，確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范落到實(shí)處。

32樹(shù)立抓好源頭的質(zhì)量意識(shí)，規(guī)范供應(yīng)商管理

目前我國(guó)藥品供應(yīng)商數(shù)量繁多，質(zhì)量良莠不齊，產(chǎn)品在價(jià)格、質(zhì)量和交付等方面都有著很大差異。因此，企業(yè)要選擇從有資質(zhì)的合格供應(yīng)商，對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行審核管理，如準(zhǔn)入審核和現(xiàn)場(chǎng)審核，同時(shí)，企業(yè)還應(yīng)加強(qiáng)對(duì)過(guò)程審核及后續(xù)評(píng)價(jià)，并定期進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估及績(jī)效考核，保留好再評(píng)價(jià)記錄和采購(gòu)記錄。采購(gòu)記錄要做到完整性與一致性的統(tǒng)一。

33 嚴(yán)格調(diào)控藥品儲(chǔ)存溫度，強(qiáng)化藥品經(jīng)營(yíng)管理

企業(yè)應(yīng)按照GSP相關(guān)要求[2]，在藥品倉(cāng)庫(kù)內(nèi)安裝調(diào)控設(shè)備，滿(mǎn)足不同藥品對(duì)溫度需求，確保藥品質(zhì)量。同時(shí)要加強(qiáng)對(duì)特殊藥品儲(chǔ)存及銷(xiāo)售的管理力度，規(guī)范藥品采購(gòu)、銷(xiāo)售手續(xù)，打擊非法生產(chǎn)中藥飲片行為。

34完善文件系統(tǒng)，加強(qiáng)內(nèi)審

企業(yè)應(yīng)對(duì)文件進(jìn)行定期審核，文件包括生產(chǎn)處方及工藝流程，產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、操作規(guī)程及記錄等文件。各種文件是企業(yè)進(jìn)行各項(xiàng)操作活動(dòng)的準(zhǔn)則，全面和可操作性強(qiáng)的文件是企業(yè)賴(lài)以發(fā)展的基礎(chǔ)，然而，文件的完善是一項(xiàng)細(xì)致、繁重、長(zhǎng)期的工程。[3]企業(yè)應(yīng)按照《藥品管理法》、GMP和GSP的要求，組織內(nèi)審人員模擬飛行檢查，監(jiān)督日常工作中的生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)管理體系的執(zhí)行情況，規(guī)范化管理刻不容緩，不能觀(guān)望，必須查漏補(bǔ)缺，完善體系。檢查前制定獎(jiǎng)懲制度并堅(jiān)決實(shí)施。

4結(jié)論

通過(guò)以上分析可以看出，企業(yè)應(yīng)在今后的質(zhì)量管理中，從人、設(shè)備、物料、法規(guī)和環(huán)境等五方面入手，為進(jìn)一步推進(jìn)藥品GMP和GSP實(shí)施力度提供保證。

參考文獻(xiàn)：

[1]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）[S]原衛(wèi)生部第79號(hào)，2010

[2]藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范（2015年修訂）[S]原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第13號(hào)，2015

[3]鄧萍，梁毅新版GMP要求下的文件管理解析[J].機(jī)電信息，2011（26）：22-25