病理性瘢痕的治療研究進(jìn)展及展望

武文博，郭麗麗，歐陽軍,2

瘢痕是人體創(chuàng)傷修復(fù)過程中的必然產(chǎn)物，從廣義上來講，沒有瘢痕就沒有創(chuàng)傷的愈合。針對病理性瘢痕的研究是整形外科的重難點研究項目之一?；仡檱鴥?nèi)外最新文獻(xiàn)對于病理性瘢痕分類和治療方法的研究，至今尚未有分類和治療方法的“金標(biāo)準(zhǔn)”。本文依據(jù)國際上病理性瘢痕最新的分類方法，針對每一種分型的病理性瘢痕在治療研究進(jìn)展及治療理念上作一綜述。

1 對病理性瘢痕的認(rèn)識

人體一旦受到創(chuàng)傷，其在創(chuàng)傷修復(fù)過程中必定會產(chǎn)生瘢痕。瘢痕組織在修復(fù)過程中依據(jù)是否由與原來損傷組織結(jié)構(gòu)相同的細(xì)胞和組織來修復(fù)分為生理性瘢痕和病理性瘢痕。病理性瘢痕是整形外科學(xué)乃至外科學(xué)研究的重點之一。曾經(jīng)有學(xué)者把增生病灶局限于皮損區(qū)域內(nèi)者稱為增生性瘢痕（hypertrophic scars，HS）；而病灶超出原皮膚損傷范圍者稱為瘢痕疙瘩（keloid，KD），這一臨床標(biāo)準(zhǔn)至今仍是增生性瘢痕和瘢痕疙瘩鑒別診斷的關(guān)鍵依據(jù)[1]。臨床上，任何年齡及皮膚受損的身體任何部位都可發(fā)生增生性瘢痕，并伴有明確的燒傷、創(chuàng)傷史。而瘢痕疙瘩多發(fā)生于3 歲以上的青少年，多發(fā)于前胸部、后背部、耳部、肩三角區(qū)及會陰部等。影響美觀，常伴有疼痛、瘙癢等感覺過敏[2]、潰瘍甚至造成功能障礙，給患者的容貌、生活、心理及生理造成多重負(fù)擔(dān)[3]。增生性瘢痕和瘢痕疙瘩都屬于病理性瘢痕，其發(fā)病機(jī)制存在多種假說，至今尚未明確闡明。目前研究認(rèn)為病理性瘢痕的形成過程是成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、多種細(xì)胞因子、細(xì)胞生長因子、膠原的代謝與排列失常、毛細(xì)血管生成[4]、氧自由基、熱休克蛋白及組織空間結(jié)構(gòu)[5]等多種因素共同參與創(chuàng)面修復(fù)與瘢痕組織的形成，屬于多因一果的發(fā)病機(jī)制。

2 病理性瘢痕的分類

目前臨床上對于瘢痕的分類尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。國內(nèi)外較為常用的病理性瘢痕分類方法有以下幾種。

2.1 根據(jù)瘢痕形成后的不同時期分類 成熟瘢痕和未成熟瘢痕[6]。（1）成熟瘢痕：瘢痕經(jīng)6～8 個月達(dá)到成熟期，病灶顏色與周圍皮膚接近，表面未見擴(kuò)張的毛細(xì)血管，厚度變薄，質(zhì)地變軟，疼痛、瘙癢等癥狀消失。（2）未成熟瘢痕：通常指傷口愈合后早期，病灶顏色為紅色，表面可見擴(kuò)張的毛細(xì)血管，瘢痕厚度達(dá)數(shù)毫米至數(shù)厘米，表面粗糙，質(zhì)地較硬，無彈性，可有瘙癢、疼痛等不適癥狀，在重塑過程中有輕微的瘢痕。

2.2 根據(jù)機(jī)體功能狀態(tài)影響分類 攣縮性瘢痕和非攣縮性瘢痕。

2.3 根據(jù)瘢痕組織學(xué)分類 表淺性瘢痕、增生性瘢痕、萎縮性瘢痕、瘢痕疙瘩、瘢痕癌。

2.4 根據(jù)瘢痕形態(tài)學(xué)分類 凹陷性瘢痕、表淺性瘢痕、增生性瘢痕、癱痕疙瘩、碟狀瘢痕、線狀瘢痕、蹼狀瘢痕、橋狀瘢痕、贅狀瘢痕、圓形瘢痕及橢圓形瘢痕等。

本文根據(jù)《國際臨床瘢痕管理推薦意見（更新版）》中由國際瘢痕管理顧問組（International Advisory Panel of Scar Management，IAPSM）制定的瘢痕分類（表1），將病理性瘢痕分為成熟瘢痕、未成熟瘢痕、線性增生性瘢痕、廣泛增生性瘢痕、小型瘢痕疙瘩、大型瘢痕疙瘩[7-9]，并逐一作出臨床特點的介紹，以便于臨床鑒別診斷。由此可以看出，增生性瘢痕包括成熟瘢痕、未成熟瘢痕、線性增生性瘢痕、廣泛增生性瘢痕；瘢痕疙瘩包括小型瘢痕疙瘩、大型瘢痕疙瘩。同時結(jié)合國內(nèi)外最新研究進(jìn)展，針對每一種病理性瘢痕的治療方案作出簡要論述，目的是為瘢痕的綜合動態(tài)治療提供有意義的參考。

3 增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的臨床鑒別

為了取得良好的預(yù)后結(jié)果，科學(xué)合理的治療方案選擇尤為重要。而恰當(dāng)?shù)闹委煼桨高x擇的前提條件是明確增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的診斷。增生性瘢痕和瘢痕疙瘩有顯著的差異，主要從臨床特點上鑒別：任何年齡及皮膚受損的身體任何部位都可發(fā)生增生性瘢痕，伴有明確的燒傷、創(chuàng)傷史，早期瘢痕呈增生狀態(tài)，充血、水腫，顏色紅潤，病灶略凸起皮膚表面，增生病灶局限于皮損區(qū)域內(nèi)，可伴有疼痛瘙癢等癥狀，常有抓痕，病灶6～12 個月后有自然消退趨勢，手術(shù)治療可作為首選；而瘢痕疙瘩多見于3 歲以上青少年，通常是由輕微的創(chuàng)傷造成的，好發(fā)于前胸部、后背部、耳部、肩三角區(qū)及會陰部等，病灶可呈暗紫色質(zhì)硬的腫塊，病灶凸起皮膚表面，瘢痕延伸至正常組織，瘢痕不會自行退化，但部分病變中心可變平退化，顏色發(fā)紅、瘙癢持久，單純的外科手術(shù)切除往往伴隨著復(fù)發(fā)，范圍較原病灶面積更大[10]。

4 病理性瘢痕的預(yù)防

病理性瘢痕的預(yù)防比治療更重要：由于目前國內(nèi)外對瘢痕發(fā)生的機(jī)制尚未完全清楚，對瘢痕組織形成后的治療還沒有理想的措施，所以對瘢痕的預(yù)防就起著更為重要的意義。

采用手術(shù)治療瘢痕時，盡量減少切口張力，保持靠近皮膚邊緣處的張力最小及嚴(yán)密的止血等[7]。手術(shù)的目的在于縮小瘢痕區(qū)域，手術(shù)切口方向走行應(yīng)與體表Langer′張力線方向一致，可有助于減輕瘢痕增生[11]。病理性瘢痕手術(shù)縫線拆除時間較正常皮膚要早，以防形成新的縫線痕跡又產(chǎn)生病理性瘢痕。同時注意識別瘢痕高危人群[12]。創(chuàng)傷、燒傷引起的瘢痕研究表明：預(yù)防的重點是預(yù)防及控制感染，為創(chuàng)面愈合修復(fù)提供優(yōu)良的條件，盡可能早的閉合創(chuàng)面。Due 等[13]研究表明，術(shù)后暴露在太陽紫外線照射下會加重瘢痕的臨床表現(xiàn)。所以防曬對于最大限度地減少和預(yù)防過度色素沉著意義重大[14]。研究表明，隨著X 射線-放療的出現(xiàn)，為放射治療瘢痕疙瘩和創(chuàng)面修復(fù)后預(yù)防瘢痕增生提供了便利。

表1 IAPSM 制定的病理性瘢痕分類

5 病理性瘢痕的治療措施

目前國內(nèi)外公認(rèn)瘢痕的臨床治療應(yīng)該采用綜合動態(tài)治療和個體化治療，即是采用多種治療方式聯(lián)合并根據(jù)患者瘢痕的具體情況制定個性化的治療方案。病理性瘢痕的治療措施主要包括：手術(shù)治療、激光治療、有機(jī)硅凝膠制品[15]、局部藥物治療、加壓治療[16]、放射治療、冷凍治療及功能康復(fù)鍛煉綜合治療。（1）手術(shù)治療方法主要包括: 單純切除縫合、分次切除縫合、切除改形、瘢痕切除局部皮瓣移植修復(fù)、瘢痕切除皮膚移植術(shù)、皮膚擴(kuò)張術(shù)、游離皮瓣移植術(shù)、毛發(fā)移植再造修飾及文身遮瑕術(shù)等。（2）激光治療：595 nm 或585 nm 脈沖染料激光治療及點陣激光治療。（3）有機(jī)硅凝膠制品：有機(jī)硅凝膠膜，硅凝膠薄片。（4）局部藥物治療：皮質(zhì)類固醇、5-氟尿嘧啶（5-Fu），博來霉素及絲裂霉素C 等藥物。（5）放射治療：近距放療、電子束和X 線-放療等。近年來一些新的治療手段已陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，例如A 型肉毒桿菌毒素局部注射[17,18]、自體脂肪移植[19]、蝦血局部涂抹[20]等。臨床上根據(jù)瘢痕的具體情況來選擇手術(shù)和非手術(shù)方法動態(tài)綜合療法治療瘢痕，獲得了良好的療效和較高的患者滿意度。

6 病理性瘢痕的臨床特點及治療方法

6.1 成熟瘢痕的臨床特點及治療方法 成熟的瘢痕在病理性瘢痕中呈穩(wěn)定的狀態(tài)，臨床表現(xiàn)為：病灶平坦、呈淺顏色的瘢痕。通常不用特殊處理，出于患者對美的追求，若影響美觀可通過激光治療來淡化瘢痕色素沉著[21]。亦可以采用紋身遮瑕術(shù)、化妝等來遮掩瘢痕。

6.2 未成熟瘢痕的臨床特點及治療方法 未成熟瘢痕臨床表現(xiàn)為：紅色、偶伴瘙癢、疼痛的病灶，在重塑過程中有輕微的瘢痕；隨著時間的推移，瘢痕會逐漸成熟、變得平坦，癥狀會減輕；與周圍皮膚呈現(xiàn)相似的色素沉著。

由于未成熟瘢痕可能會發(fā)展為增生性疤痕，臨床使用有機(jī)硅凝膠、洋蔥提取物/肝素凝膠進(jìn)行預(yù)防管理。硅膠制品的使用方法為：硅凝膠2 d/次，硅膠薄膜12～24 h/d。有研究證實使用有機(jī)硅膠膜后，病理性瘢痕表面水分蒸發(fā)減少約一半，皮膚內(nèi)的水分轉(zhuǎn)移到角質(zhì)層，間質(zhì)水溶性物質(zhì)減少，水汽傳輸速率明顯減小，而造成瘢痕組織軟化[22]。硅膠制品可以減少水分蒸發(fā)，進(jìn)而減少局部對毛細(xì)血管的需要，抑制了毛細(xì)血管再生，使得膠原沉積減少[23]，最終防止瘢痕過度增生，明顯改善瘢痕的外觀、質(zhì)地及患者的疼痛瘙癢感[7,8]。在外用的洋蔥提取物/肝素凝膠液中，其成分主要是10%的含水洋蔥提取物，每克凝膠液中含有50 U 肝素及1%的尿囊素凝膠，該凝膠液已被廣泛應(yīng)用于臨床。洋蔥提取物的作用在于抑制各種來源的成纖維細(xì)胞，特別是來源于瘢痕組織中的成纖維細(xì)胞，同時能通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶-1 的表達(dá)來減少細(xì)胞外基質(zhì)合成[24]。由此可知，洋蔥提取物和肝素凝膠均能通過對炎癥反應(yīng)過程及成纖維細(xì)胞的增殖進(jìn)而影響瘢痕組織的形成過程[25]。

對于持續(xù)性紅斑，如果積極進(jìn)行預(yù)防管理后，局部病灶仍出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，如瘙癢、疼痛，瘢痕顏色發(fā)紅，持續(xù)時間大于1 個月，進(jìn)而發(fā)展成線性增生性瘢痕的風(fēng)險增加。如若進(jìn)行預(yù)防管理后瘢痕未符合線性增生性瘢痕，則根據(jù)情況選擇波長為595 nm 及585 nm 的脈沖染料激光治療，每月使用2～3 次。其作用是通過減少瘢痕的血液供應(yīng)而抑制瘢痕的增生發(fā)展。如果瘢痕對激光治療效果顯效甚微，可以采用點陣激光治療或線性增生性瘢痕治療方法[26]。

6.3 線性增生性瘢痕的臨床特點及治療方法 手術(shù)或創(chuàng)傷是引起線性增生性瘢痕的主要原因。其臨床表現(xiàn)為：紅色、凸起、有時伴有瘙癢的瘢痕，瘢痕局限于原手術(shù)切口的邊緣；瘢痕通常發(fā)生在術(shù)后幾周內(nèi)；可能在3～6 個月內(nèi)瘢痕迅速增加，然后在靜止期后開始退化；充分的成熟過程可能需要2 年。

臨床隨機(jī)對照試驗證實應(yīng)用有機(jī)硅凝膠膜、硅膠薄片作為一線治療方法[12,27,28]，若持續(xù)治療2 個月無效時和（或）瘙癢癥狀加重，則需輔助使用局部皮質(zhì)類固醇注射劑或5-FU 等。臨床醫(yī)師應(yīng)熟悉使用5-FU 的注意事項包括：貧血、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、妊娠、骨髓抑制和感染。5-FU 的副作用通常是局部，包括注射時疼痛、色素沉著過度、皮膚刺激和潰瘍等。

二線治療方法包括點陣激光治療、壓力治療[29]。若連續(xù)12 個月的保守治療不成功，應(yīng)考慮使用Z 型成形術(shù)或W 型成形術(shù)或者波浪形切口法（S-plasty）[30]，手術(shù)切除瘢痕以減輕張力，術(shù)后應(yīng)用有機(jī)硅凝膠膜、硅膠薄片的綜合動態(tài)療法。大量研究顯示，注射皮質(zhì)類固醇、5-FU 與激光（點陣激光或脈沖染料激光）聯(lián)合治療，是病理性瘢痕非手術(shù)治療方法中最佳方案[31]。

針對較大的瘢痕可以進(jìn)行皮膚移植和局部皮瓣移植[32,33]。針對嚴(yán)重的瘢痕治療方法有兩種：（1）手術(shù)切除聯(lián)合連續(xù)數(shù)月逐層注射曲安奈德，注射糖皮質(zhì)激素1 次/月[29]。（2）病灶內(nèi)同時注射5-FU（0.9 ml 5-FU 50 mg/ml）和皮質(zhì)類固醇注射劑（例如0.1 ml 曲安奈德40 mg/ml）；或使用新的藥物制劑：博來霉素或絲裂霉素C 等。給予博來霉素治療可以多次病灶內(nèi)注射（1.5 IU/ml）給藥，也可以多次在瘢痕表面穿刺（稱為紋身技術(shù)）后通過局部應(yīng)用給藥[8]。臨床醫(yī)師在選用博來霉素治療時，應(yīng)注意觀察是否出現(xiàn)色素沉著和皮膚軟化癥等不良反應(yīng)。

6.4 廣泛增生性瘢痕的臨床特點及治療方法 燒傷是廣泛增生性瘢痕形成的首要原因。其臨床表現(xiàn)為：大面積的、紅色的、凸起的、有時伴有瘙癢的瘢痕，瘢痕殘留在燒傷的邊緣。

廣泛燒傷的患者應(yīng)該在專業(yè)燒傷整形科接受救治及護(hù)理。一旦創(chuàng)面上皮細(xì)胞處于穩(wěn)定狀態(tài)，即可開始瘢痕預(yù)防和治療。有機(jī)硅凝膠膜、硅膠薄片作為一線治療方案，可同時與壓力治療、洋蔥提取物制劑聯(lián)合使用。研究表明激光治療適用于廣泛增生性瘢痕早期防治的合理應(yīng)用，例如點陣激光（包括非剝脫性點陣激光和剝脫性點陣激光）治療可與血管激光（脈沖染料激光、強(qiáng)脈沖光和鉀-鈦氧磷酸鹽激光）同時或間斷聯(lián)合使用[29,34]。管理燒傷瘢痕極其復(fù)雜，往往需要個性化的治療方案，并應(yīng)采用綜合動態(tài)或替代療法，包括：有機(jī)硅凝膠膜、個性化壓力治療、按摩和（或）物理療法、皮質(zhì)類固醇應(yīng)用、激光治療、手術(shù)治療。當(dāng)廣泛增生性瘢痕影響肢體活動時或皮膚移植和局部皮瓣移植后，及時而又系統(tǒng)的功能康復(fù)鍛煉至關(guān)重要。針對增生性瘢痕的功能康復(fù)方法主要包括深層按摩、牽伸運動療法以及矯形器及支具的合理應(yīng)用[35]。

針對燒傷瘢痕引起的瘙癢癥狀，綜合動態(tài)療法中可以加用按摩，水膠體和抗組胺藥（如：H1 受體阻滯劑——曲尼司特）以減輕瘙癢癥狀[8,32]。

6.5 小型瘢痕疙瘩的臨床特點及治療方法 小型瘢痕疙瘩臨床特點為：病灶凸起（＜0.5 cm），瘢痕延伸至正常組織；在受傷后可能發(fā)展到1 年，瘢痕疙瘩不會自行退化；單純的外科手術(shù)切除往往伴隨著復(fù)發(fā)；可能與瘢痕疙瘩相關(guān)的基因異常有關(guān)；典型的部位例如耳垂。

非手術(shù)治療可作為小型瘢痕疙瘩的首選治療方案。臨床通常采用包括皮質(zhì)類固醇在內(nèi)的混合藥物注射治療為主，并且往往結(jié)合其他治療措施預(yù)防小型瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)[29]。研究表明，小型瘢痕疙瘩應(yīng)選用有機(jī)硅凝膠膜或硅膠薄片聯(lián)合皮質(zhì)類固醇注射1 次/月作為一線治療方案。其次，采用外接觸式或病灶內(nèi)注入式冷凍治療是小型瘢痕疙瘩的有效輔助手段，但注入式效果優(yōu)于外接觸式。其作用是通過調(diào)節(jié)病損內(nèi)的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和細(xì)胞粘合素C（tenascin C）的表達(dá)而發(fā)揮效應(yīng)[36]。對于冷凍治療過程中出現(xiàn)的疼痛癥狀，可以口服鎮(zhèn)痛藥和局部麻醉以緩解疼痛[37]。倘若保守治療在8～12 周內(nèi)不能觀察到小型瘢痕疙瘩癥狀的改善，則可考慮5-FU 聯(lián)合病灶內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇治療。隨機(jī)對照性研究表明：在小型瘢痕疙瘩治療中病損區(qū)注射肉毒毒素A 和注射皮質(zhì)激素有相同的治療效果且耐受性更好，其副作用較少[36]。若治療效果仍不滿意，最終考慮采用激光治療或手術(shù)切除。單純手術(shù)切除復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～100%，然而采用手術(shù)切除聯(lián)合放射治療是目前公認(rèn)的最佳方案。常用的放射治療方法主要有：近距放療、電子束和X 線-放療。而手術(shù)切除病灶后近距放療效果最好，與不切除病灶者相比，切除病灶后放療者復(fù)發(fā)率低[38]。對于難治性瘢痕疙瘩的治療，在手術(shù)切除瘢痕疙瘩2到3 周后，開始在手術(shù)切口部位涂抹5%咪喹莫特乳膏1 次/周，并持續(xù)2 個月。有學(xué)者認(rèn)為手術(shù)治療、小型瘢痕內(nèi)藥物注射聯(lián)合放射治療為瘢痕疙瘩的主要治療措施，而藥物口服、有機(jī)硅凝膠膜外用、激光治療、加壓治療等是瘢痕疙瘩的輔助治療措施[10]。

6.6 大型瘢痕疙瘩的臨床特點及治療方法 大型瘢痕疙瘩臨床特點為：瘢痕疙瘩面積大，病灶凸起（＞0.5 cm），可伴有疼痛或瘙癢，并延伸到正常組織；通常是由輕微的創(chuàng)傷造成的，瘢痕呈持續(xù)性生長，不會自行退化；單純的外科手術(shù)切除往往伴隨著高復(fù)發(fā)率。

大型瘢痕疙瘩通常難以治療，往往采取外科手術(shù)切除，而單純的手術(shù)切除可能會造成瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率同樣高達(dá)50%～100%。究其原因是手術(shù)會刺激膠原蛋白合成，易形成更大的瘢痕。外科手術(shù)切除瘢痕疙瘩后需直接關(guān)閉手術(shù)切口或者通過重建技術(shù)關(guān)閉切口，皮內(nèi)或皮下縫合關(guān)閉切口應(yīng)作為首選[39]。研究證明，預(yù)防大型瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)的臨床首選治療方法是手術(shù)切除瘢痕。術(shù)后采用放射治療、抗張力治療聯(lián)合應(yīng)用5-FU 或絲裂霉素C 注射治療可在很大程度上控制其復(fù)發(fā)。對于超大面積瘢痕疙瘩，手術(shù)切除后無法直接閉合傷口者，可考慮輔以局部皮瓣移植、擴(kuò)張器或皮膚移植等方法來修復(fù)病灶[29]。目前5-FU 作為瘢痕疙瘩注射治療和預(yù)防復(fù)發(fā)首選的注射治療藥物。大量研究證明5-FU 與激素聯(lián)合使用效果優(yōu)于單用。Kal 和Veen[40]認(rèn)為手術(shù)切除后2 d 內(nèi)應(yīng)該進(jìn)行放射治療，這種聯(lián)合治療方案的治愈率高達(dá)65%～99%。

7 總結(jié)及展望

目前，針對病理性瘢痕特別是瘢痕疙瘩的治療在國內(nèi)外仍然是研究的難點之一。依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的支撐，單一的治療方法尚難以取得良好的臨床效果，現(xiàn)在臨床上應(yīng)該多根據(jù)患者具體病情和患者的期待采用綜合動態(tài)及個體化的方法治療病理性瘢痕。隨著病理性瘢痕研究的不斷深入，其發(fā)病機(jī)制在免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)及遺傳學(xué)等方面將會有更加清晰的認(rèn)知和理論依據(jù)。此外，對于不同階段瘢痕評定的方法需要客觀、可重復(fù)性的一套科學(xué)評價體系，以便于客觀評價治療效果。同時，作者認(rèn)為瘢痕疙瘩在創(chuàng)傷愈合階段的不同轉(zhuǎn)歸提示其存在遺傳異質(zhì)性。因此，從遺傳學(xué)的角度對不同人種形成的瘢痕疙瘩進(jìn)行深入研究具有重大意義，從而為瘢痕疙瘩的預(yù)防和治療提供更加特異性和行之有效的治療方案。