動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者腦脊液中不同標(biāo)志物水平對臨床預(yù)后的預(yù)測價值

康平 馬劉佳 李健

[摘?要]?目的?探討動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）患者腦脊液中不同標(biāo)志物水平對臨床預(yù)后的預(yù)測價值。方法?回顧性選擇來我院接受手術(shù)治療的aSAH患者130例。根據(jù)aSAH患者發(fā)病6個月后改良RANKIN量表（Modified rankin scale，mRS）分為預(yù)后良好組（n=90）和預(yù)后不良組（n=40）。比較兩組患者在入院時臨床特征方面的差異。繪制受試者工作特征曲線（ROC）分析各因素預(yù)測aSAH患者預(yù)后的準(zhǔn)確性。采用Pearson's法分析相關(guān)參數(shù)與mRS評分的相關(guān)性。應(yīng)用單因素、多因素非條件Logistic回歸分析aSAH患者預(yù)后的危險性因素。結(jié)果?預(yù)后良好組患者在年齡、腦積水（中度、重度）比例、腦血管痙攣比例、Hunt-Hess分級≥Ⅲ級比例、改良Fisher分級≥Ⅲ級比例、血漿C-反應(yīng)蛋白、腦脊液腫瘤壞死因子（TNF-α）、腦脊液白介素-18（IL-18）、腦脊液白介素-1β（IL-1β）方面顯著低于預(yù)后不良組（P<0.05）。腦脊液TNF-α、腦脊液IL-18、腦脊液IL-1β預(yù)測aSAH患者預(yù)后的截斷點分別為31.25ng/L、400.26ng/L、56.52ng/L。年齡≥60歲、腦積水程度（中度、重度）、腦脊液TNF-α≥31.25ng/L、腦脊液IL-18≥400.26ng/L、腦脊液IL-1β≥56.52ng/L是影響aSAH患者預(yù)后的危險性因素（P<0.05）。結(jié)論?入院時腦脊液TNF-α、IL-18、IL-1β水平是預(yù)測aSAH患者預(yù)后的重要指標(biāo)之一。

[關(guān)鍵詞]?動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血;腦脊液;預(yù)后

中圖分類號：R743.35

文獻標(biāo)識碼：A文章編號：1009-816X（2019）02-0112-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.02.002

臨床上缺乏有效的腦脊液生物學(xué)標(biāo)志物來預(yù)測動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhagea，aSAH）患者的預(yù)后。有研究指出，炎癥機制在aSAH患者預(yù)后中扮演重要角色[1～3]。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白介素（interleukins，IL）等細胞因子的大量釋放及多形核粒細胞浸潤可產(chǎn)生炎性反應(yīng)，導(dǎo)致aSAH患者神經(jīng)行為障礙、腦水腫、血腦屏障破壞、神經(jīng)元凋亡及腦損傷后的繼發(fā)性損傷[4～5]。本研究收集130例aSAH患者的臨床資料，探討腦脊液中TNF-α、IL-18、IL-1β水平與aSAH患者臨床預(yù)后的關(guān)系，為aSAH干預(yù)治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料：回顧性選擇2014年1月至2016年12月來我院接受手術(shù)治療的aSAH患者130例。其中男84例，女46例;年齡40～78歲，平均（57.78±15.02）歲;行夾閉術(shù)84例，行栓塞術(shù)46例;動脈瘤位置：前循環(huán)20例，大腦中動脈41例，頸內(nèi)動脈44例，后循環(huán)25例。根據(jù)aSAH患者發(fā)病6個月后改良RANKIN量表（Modified rankin scale，mRS）分為預(yù)后良好組（n=90）和預(yù)后不良組（n=40）。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，且所有患者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2015年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會制定的《中國蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南》標(biāo)準(zhǔn)[6];經(jīng)頭顱CT明確診斷為aSAH，然后行頭顱CT血管造影確診為顱內(nèi)動脈瘤，經(jīng)數(shù)字減影血管造影術(shù)確認(rèn)動脈瘤位置;患者入院3～7d觀察無顱內(nèi)壓增高癥狀后行腰穿或腰大池引流，收集并檢測腦脊液生化指標(biāo);入院36h內(nèi)檢測血清、血漿生化指標(biāo);無其他臟器嚴(yán)重疾病;發(fā)病至入院時間<12h。排除標(biāo)準(zhǔn)：非動脈瘤性破裂導(dǎo)致SAH;伴有心、肝、脾、肺及腎等重要臟器損傷;既往存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，如腦卒中、腦腫瘤等;入院前6個月有阿司匹林、非甾體類藥物、抗炎鎮(zhèn)痛藥使用史;合并顱內(nèi)感染;血液系統(tǒng)疾病及自身免疫系統(tǒng)疾病;入院時已發(fā)生腦血管痙攣;發(fā)生腦疝;隨訪資料不全等。

1.2?方法：入組患者發(fā)病6個月后mRS評分0～2分定義為預(yù)后良好，mRS評分3～6分定義為預(yù)后不良。mRS評分標(biāo)準(zhǔn)：0分表示患者完全沒有癥狀;1分表示患者有癥狀，但未見明顯殘障，能完成所有活動;2分表示患者輕度殘障，不能完成所有活動，但在不需要幫助的情況下完成個人事物;3分表示患者中度殘障，需要一些協(xié)助，但行走不需要協(xié)助;4分表示患者重度殘障，不能照顧自己和行走;5分表示患者嚴(yán)重殘障，臥床不起，大小便失禁，需要持續(xù)護理及照顧;6分表示患者死亡[7]。患者入院時，詳細記錄其年齡、性別、身高、體重、煙酒嗜好、高血壓、高血脂、高血糖史、手術(shù)方式、動脈瘤位置、腦積水程度、腦血管痙攣是否發(fā)生、Hunt-Hess分級、改良Fisher分級等臨床資料。抽取患者入院36h內(nèi)肘部靜脈血20～30mL，3000rpm離心20min后分離血清血漿，-80℃保存待測。患者入院3～7d觀察無顱內(nèi)壓增高后行腰穿或腰大池引流抽取腦脊液2～4mL，-80℃保存待測。應(yīng)用深圳雷杜公司RT7200全自動血液分析儀、日本奧林巴斯公司AU2700型全自動生化分析儀、法國STAGO公司COMPACT型全自動血凝儀檢測，包括白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白、血漿血糖、血漿C-反應(yīng)蛋白、血漿D-二聚體、血漿凝血酶原時間、血漿活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、血漿纖維蛋白原、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、腦脊液TNF-α、腦脊液IL-18及腦脊液IL-1β等指標(biāo)。其中，腦脊液TNF-α、腦脊液IL-18、腦脊液IL-1β水平應(yīng)用杭州聯(lián)科生物技術(shù)股份有限公司試劑盒采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）=體重（kg）÷身高（m）2。吸煙史的定義是平均≥10支/天，持續(xù)10年以上;嗜酒史的定義是飲酒史5年以上，男性乙醇攝人量>40g/天，女性乙醇攝人量>20g/天。

1.3?統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS18.0版軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用

（x-±s）表示;正態(tài)分布計量資料均值之間的比較采用兩獨立樣本t檢驗，偏態(tài)分布計量資料均值之間的比較采用Wilcoxon Mann-Whitney檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗或矯正χ2檢驗。通過繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）分析各腦脊液標(biāo)志物預(yù)測患者預(yù)后的準(zhǔn)確性。相關(guān)參數(shù)與mRS評分的相關(guān)性采用Pearson's相關(guān)系數(shù)（Correlation coefficient，CC）法。單因素、多因素采用非條件Logistic回歸進行分析。多分類變量以啞變量的形式進入回歸模型，變量入選標(biāo)準(zhǔn)α≤0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)α>0.05。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?兩組患者臨床特征比較：預(yù)后良好組患者在年齡、腦積水（中度、重度）比例、腦血管痙攣比例、Hunt-Hess分級≥Ⅲ級比例、改良Fisher分級≥Ⅲ級比例、血漿C-反應(yīng)蛋白、腦脊液TNF-α、腦脊液IL-18、腦脊液IL-1β水平顯著低于預(yù)后不良組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2?腦脊液標(biāo)志物預(yù)測aSAH患者預(yù)后的曲線下面積、診斷界值及對應(yīng)的特異度和靈敏度：腦脊液TNF-α、腦脊液IL-18、腦脊液IL-1β預(yù)測aSAH患者預(yù)后的截斷點分別為31.25ng/L、400.26ng/L、56.52ng/L，見表2。

2.3?影響aSAH患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析：單因素、多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥60歲、腦積水程度（中度、重度）、腦脊液TNF-α≥31.25ng/L、腦脊液IL-18≥400.26ng/L、腦脊液IL-1β≥56.52ng/L是影響aSAH患者預(yù)后的危險性因素（P<0.05），見表3。

3?討論

aSAH具有高發(fā)病率、高致殘率、高病死率和高復(fù)發(fā)率等特點[8]。近年來，雖然aSAH患者的臨床治療取得很大進步，但患者臨床預(yù)后仍然很差。既往研究多從人口統(tǒng)計學(xué)特征、動脈瘤特征、臨床分級、并發(fā)癥、治療方式、血清生物標(biāo)志物方面預(yù)測aSAH患者預(yù)后，缺乏有效的腦脊液標(biāo)志物水平預(yù)測患者預(yù)后的報道。在腦脊液標(biāo)志物研究方面，Wu等[5]的研究指出，aSAH患者中腦脊液IL-6和TNF-α水平升高，可能參與aSAH的發(fā)生，并指出這兩種細胞因子可能是aSAH患者早期診斷和疾病監(jiān)測的重要標(biāo)志物。劉保國等[9]的研究指出，aSAH患者腦脊液中IL-1β和IL-6水平增高，并可能與腦血管痙攣發(fā)病有關(guān)。Lv等[10]的研究同樣指出aSAH患者早期腦脊液TNF-α、IL-18、IL-1β水平檢測可預(yù)測患者早期腦損傷程度。上述研究暗示，aSAH患者腦脊液不同標(biāo)志物水平或許與患者臨床預(yù)后存在聯(lián)系。炎癥機制在aSAH患者預(yù)后中扮演重要角色，而TNF-α、IL-18、IL-1β是導(dǎo)致全身各種炎癥反應(yīng)的重要細胞因子和缺氧缺血、創(chuàng)傷性腦損傷、慢性阻塞性肺部疾病、感染等疾病的生物標(biāo)記物[11～13]。TNF-α主要由活化的巨噬細胞、NK細胞及T淋巴細胞產(chǎn)生，具有殺傷或抑制腫瘤細胞、提高中性粒細胞的吞噬能力、抗感染、促進細胞增殖和分化等作用。IL是在白細胞或免疫細胞間相互作用的淋巴因子，在激活與調(diào)節(jié)免疫細胞、介導(dǎo)T和B細胞活化、增殖與分化、炎癥反應(yīng)中起重要作用。aSAH患者的腦池內(nèi)本身有TNF-α、IL-18、IL-1β等細胞因子的合成[14]。同時，由于aSAH患者伴有腦細胞受損，神經(jīng)膠質(zhì)細胞、巨噬細胞等也可產(chǎn)生相關(guān)細胞因子[14]。據(jù)報道，各種感染和非感染因素可通過不同途徑激活炎癥細胞釋放炎癥因子等促炎癥介質(zhì)，炎癥因子間相互作用可形成炎癥因子瀑布[15～16]。

源于有文獻報道7d內(nèi)腦脊液生化指標(biāo)檢測對患者預(yù)后的影響不大[10]。本文收集第3～7天內(nèi)患者腦脊液經(jīng)單因素、多因素Logistic回歸確認(rèn)，腦脊液TNF-α、IL-18、IL-1β確實是影響aSAH患者預(yù)后的危險性因素，與Lv等[10]的研究結(jié)果一致。關(guān)于腦脊液中炎癥因子與aSAH患者預(yù)后的深層次關(guān)系，還需進一步探討。此外，本研究同樣發(fā)現(xiàn)年齡及腦積水程度是影響aSAH患者預(yù)后的危險性因素，與既往研究結(jié)論一致[17～18]。腦脊液的收集和TNF-α、IL-18、IL-1β水平的檢測，簡便快捷、操作性強，對aSAH患者預(yù)后預(yù)測價值大。然而，本研究存在以下局限性：回顧性研究，容易造成選擇偏倚;單中心研究，樣本量較少，制約本研究結(jié)論的準(zhǔn)確性;納入的患者可能未排除其它未知影響因素，對結(jié)論也會造成影響;患者血液標(biāo)本及腦脊液收集時間不一致，可能對臨床指標(biāo)的測定產(chǎn)生影響?？傊?，入院時腦脊液TNF-α、IL-18、IL-1β水平是預(yù)測aSAH患者預(yù)后的重要指標(biāo)，臨床醫(yī)師應(yīng)密切注意。

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（收稿日期：2018-8-11）