生物活性肽在醫(yī)藥領(lǐng)域的研究進(jìn)展

張志慧 蘇秀蘭

[摘要] 生物活性肽是21世紀(jì)研究的熱點(diǎn)。近年來，生物活性肽在醫(yī)藥領(lǐng)域的研究越來越深入，從陸地生物活性肽到海洋生物活性肽在生物醫(yī)藥方面都發(fā)揮著重要的作用。隨著生物活性肽生理功能被不斷發(fā)現(xiàn)、認(rèn)知，這些功能在醫(yī)藥領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，已成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有發(fā)展前景的研究課題。人體中的大多活性物質(zhì)都是以肽的形式存在。生物活性肽被譽(yù)為人類健康的新寵兒。其能夠讓人體處于一種平衡狀態(tài)，從而維持人體生命活動的穩(wěn)定。

[關(guān)鍵詞] 生物活性肽；生理功能；研究進(jìn)展；醫(yī)學(xué)應(yīng)用

[中圖分類號] R151.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2019）04（a）-0037-04

Research progress of bioactive peptides in the field of medicine

ZHANG Zhihui SU Xiulan

Clinical Medical Research Center， Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University （Key Laboratory）， Inner Mongolia Autonomous Region， Hohhot 010050， China

[Abstract] Bioactive peptides are the focus of research in the 21st century. In recent years， the research of bioactive peptides in the field of medicine has been more and more in-depth. From terrestrial bioactive peptides to marine bioactive peptides， they play an important role in the field of biomedicine. With the discovery and recognition of the physiological functions of bioactive peptides， these functions have been widely used in the field of medicine， and have become a research topic with promising prospects in the field of biomedicine. Most active substances in human body exist in the form of peptides. Bioactive peptides are known as the new darling of human health. It can make the human body in a balanced state， thus maintaining the stability of human life activities.

[Key words] Bioactive peptide； Physiological function； Research progress； Medical application

生物活性肽（BAP）是指對生物活性有益或具有生理作用的肽類化合物。它們是一類相對分子質(zhì)量小于6000 Da的肽，具有多種生物學(xué)功能。其分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，是氨基酸與蛋白質(zhì)間的分子聚合物，小至兩個氨基酸，多達(dá)幾十個氨基酸通過肽鍵連接。這些肽可以通過糖基化或者?；M(jìn)行磷酸化修飾。生物活性肽具有多種人體代謝和生理調(diào)節(jié)功能，易消化吸收，有促進(jìn)免疫、激素調(diào)節(jié)、抗菌、抗病毒、降血壓、降血脂等功能。因此，其在藥物篩選、疫苗制備等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用[1]。目前，從生物體中提取的蛋白質(zhì)和肽正受到越來越多的關(guān)注。生物活性肽在人體內(nèi)的含量少，但其分布廣泛，為各種藥物提供了天然先導(dǎo)化合物。它為藥物研究的發(fā)展提供了巨大的自然寶庫。由于其固有的特性，往往需要通過化學(xué)修飾，才能開發(fā)有價值的藥物[2]。

1 生物活性肽的取材

1.1 海洋生物肽

海洋生物肽是由海洋生物產(chǎn)生的活性肽。海洋生物活性肽的種類多樣性及所含化合物的特異性為海洋生物資源的開發(fā)利用提供了許多機(jī)遇和挑戰(zhàn)。近年來，海洋衍生生物活性肽因其具有較高的生物醫(yī)學(xué)價值而得到了廣泛關(guān)注。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列海洋生物活性肽。包括藻類、魚類、軟體動物、甲殼類和其他海洋副產(chǎn)品。作為新蛋白質(zhì)的豐富來源，海洋生物活性肽以綠色經(jīng)濟(jì)為主，是理想的開發(fā)性的生物活性肽的起始材料。這類肽具有抗癌、抗增殖、抗菌、抗真菌、抗腫瘤、細(xì)胞毒性等特性[3]。近年來，海洋生物活性肽在藥物制備及藥物輸送系統(tǒng)的開發(fā)中起關(guān)鍵作用[4]。其在制藥行業(yè)作為有希望的主要候選藥物，其應(yīng)用主要在生物醫(yī)學(xué)和藥物研究領(lǐng)域，一些生物活性肽在制藥工業(yè)已經(jīng)規(guī)?；a(chǎn)[5]。基于海洋生物活性物質(zhì)肽具有更廣泛的生物活性譜，采用生物活性肽生產(chǎn)海洋衍生藥物已成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)[6-7]。海洋生物活性肽在國際上是最具有潛力的生物活性肽。

1.2 陸地生物肽

陸地生物活性肽主要是從動植物中提取，按其原料來源可分為動物源性活性肽及植物源性活性肽。動物肽主要有有肝肽、脾肽、牛乳蛋白肽等。其中來自山羊脾臟的生物活性肽ACBPs是人類發(fā)現(xiàn)的新的抗癌劑。ACBPs在細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)及異種移植腫瘤的動物模型中均顯示出較強(qiáng)的抑制胃癌、結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖及誘導(dǎo)凋亡作用。ACBPs誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制是通過PARP和p53的上調(diào)以及下調(diào)Mcl-1實(shí)現(xiàn)的[8]。更重要的是，ACBPs具有較好的增強(qiáng)化療藥物的敏感性的作用，亦正是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一[9]。乳蛋白是人類膳食蛋白質(zhì)的重要來源之一，其在蛋白酶的作用下生成具有不同功能的肽，因其對人體生理功能潛在的調(diào)節(jié)作用而成為了廣泛研究和關(guān)注的熱點(diǎn)。牛乳肽具有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）抑制活性、免疫調(diào)節(jié)活性、抗氧化活性、抗菌活性和阿片活性等作用。隨著人們健康意識的日益增強(qiáng)以及強(qiáng)化食品、膳食補(bǔ)充劑和保健功能食品需求的增長，活性強(qiáng)、天然安全、資源豐富且易于進(jìn)行大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)的乳源生物活性肽將具有強(qiáng)大的發(fā)展?jié)摿?。同時，高分辨率的分離技術(shù)與功能強(qiáng)大的生物質(zhì)譜技術(shù)的迅猛發(fā)展，使乳源生物活性肽的研究水平發(fā)生了質(zhì)的飛躍，而其具備的各種生物活性對尋找疾病的治療靶點(diǎn)及研究藥物的先導(dǎo)化合物等具有重要意義[10]。

2 生物活性肽的功能及應(yīng)用

2.1 抗糖尿病肽

糖尿病是一種代謝紊亂疾病，且其發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢。持續(xù)性高血糖導(dǎo)致糖尿病晚期并發(fā)癥，并且在全球范圍內(nèi)占據(jù)高比例的發(fā)病率和死亡率。許多治療方法可用于治療糖尿病，包括1型胰島素和2型口服片劑，但探索、選擇有效和安全的藥物仍然是當(dāng)今預(yù)防與治療糖尿病的焦點(diǎn)。其中，肽是目前研究最廣泛的潛在治療劑之一。迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多天然合成肽[11]。據(jù)研究[12]報(bào)道，豇豆肽由3～20個氨基酸組成的，將大鼠骨骼肌細(xì)胞培養(yǎng)在不同濃度豇豆肽中，豇豆肽在培養(yǎng)的大鼠骨骼肌細(xì)胞中顯示出具有顯著激活葡萄糖代謝潛力。研究[13]顯示，使用5～10 KDa馬鹿鹿角（PRDA）肽可顯著降低血液中葡萄糖水平，增強(qiáng)胰島素濃度，進(jìn)而有效增強(qiáng)脂質(zhì)代謝；因此，PRDA可能有效治療高脂血癥、糖尿病伴高血糖和氧化應(yīng)激。金絲雀種子肽的GI消化引起加密肽的釋放也顯示出顯著的抗糖尿病和抗高血壓作用。這些肽引起二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）和ACE抑制，對治療糖尿病和高血壓有效。

2.2 降壓肽

正常人體血壓受多種因素調(diào)節(jié)，腎素-血管緊張素調(diào)節(jié)系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）和激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)（kallikrein-kininsystem，KKS）是其中重要的調(diào)節(jié)系統(tǒng)。前者是升壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)，后者是降壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)。ACE是上述兩個調(diào)節(jié)系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用的酶。因此，尋找、合成ACE抑制劑（angiotensin convertingenzyme inhibitor，ACEI）是開發(fā)降血壓藥物的重要途徑。降壓肽一般包括2～12個氨基酸殘基，相對分子質(zhì)量一般分布于300～1500。相對分子質(zhì)量較大的降壓肽C端的最后3個氨基酸含疏水性氨基酸（芳香族氨基酸和支鏈氨基酸）。目前，治療高血壓主要以化學(xué)合成降壓藥物為主，但服藥后易出現(xiàn)副作用，如引發(fā)干咳、皮疹、血管性水腫、蛋白尿、白細(xì)胞減少和停藥綜合征等。盡管生物活性肽的治療效果低于合成藥物，但其副作用小，具有天然、安全、營養(yǎng)、成本低等優(yōu)點(diǎn)[14]。近年來，以乳肽、大豆肽以及海洋肽研究較多，其中海洋來源的生物活性肽備受國際關(guān)注，海洋生物活性肽具有強(qiáng)效ACE抑制活性。宏藻（海藻）由于具有高蛋白質(zhì)含量，其肽海藻蛋白質(zhì)水解物可抑制ACE和腎素酶，因此被作為潛在生物活性肽的來源及研究靶點(diǎn)。

2.3 抗氧化肽

抗氧化肽是一種被廣泛研究的生物活性肽?？寡趸膶σ种坪脱舆t脂質(zhì)氧化以及保護(hù)人體組織和器官免受自由基具有特定作用。通常，體內(nèi)有氧化和抗氧化兩種系統(tǒng)，氧化和抗氧化系統(tǒng)處于動態(tài)平衡狀態(tài)。當(dāng)氧化的壓力太高或體內(nèi)抗氧化劑的產(chǎn)生不足時，細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)將轉(zhuǎn)移到氧化側(cè)，身體將處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，并且會產(chǎn)生或不能及時清除大量自由基，這將導(dǎo)致身體組織和細(xì)胞受損。癌癥、衰老或其他疾病大多與過量自由基的產(chǎn)生有關(guān)。通常認(rèn)為，抗氧化肽的抗氧化活性與相對分子量、氨基酸序列、氨基酸側(cè)鏈基團(tuán)和金屬鹽絡(luò)合有關(guān)?？寡趸牡目寡趸钚匀Q于它們提供氫的能力和結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性?？寡趸牡臋C(jī)制是其直接作用于自由基或間接消耗易產(chǎn)生自由基的物質(zhì)，防止進(jìn)一步反應(yīng)。隨著營養(yǎng)學(xué)和生物技術(shù)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)介于蛋白質(zhì)和氨基酸間的肽類由于其特殊的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，與氨基酸和大分子蛋白質(zhì)等比較，其食用安全性更高，具有極強(qiáng)的活性和多樣性，且其抗氧化性更為顯著。通常，這類具有抑制生物大分子過氧化或清除體內(nèi)自由基功效的生物活性肽被稱為抗氧化活性肽（簡稱抗氧化肽）[15]。肽類的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性質(zhì)（抗氧化活性和高安全性）決定了其是蛋白質(zhì)類物質(zhì)中最有前途的抗氧化物質(zhì)，通過蛋白質(zhì)的可控酶解技術(shù)制備天然的抗氧化肽將能夠很好地解決因自由基過多引起的氧化等問題。利用生物技術(shù)生產(chǎn)抗氧化肽的研究已引起了人們的廣泛關(guān)注。這些研究使人們對多肽的生物活性有了新的認(rèn)識，也為保健食品的開發(fā)提供了一個有前途的基料[16]。目前，部分抗氧化肽已得到初步應(yīng)用，隨著生物工程技術(shù)的發(fā)展，將會有越來越多的抗氧化肽被開發(fā)。目前，已被開發(fā)的肽主要有動物肽，包括乳肽；植物肽有大豆肽、海洋生物肽有海藻肽等。這些肽作為藥物和功能性食品被應(yīng)用于許多疾病，包括心血管病、白內(nèi)障、癌癥及氧化脅迫的其他機(jī)能障礙[17]。

2.4 抗癌肽

抗癌肽是由小分子蛋白，即含有10～50個氨基酸殘基所組成。目前，大多數(shù)抗癌藥物對腎[18-19]、神經(jīng)和心臟[20]和性腺[21-22]均有副作用。為此，尋找來自食物的生物活性肽的抗癌藥物受到人們關(guān)注。研究者從S.platensis水解產(chǎn)物中分離出的細(xì)胞選擇性肽HVLSRAPR，其對人結(jié)腸癌（HT-29）細(xì)胞增殖有較強(qiáng)抑制作用，但對正常細(xì)胞幾乎沒有抑制作用[23]。在另一項(xiàng)研究[24]中，從血蛤肌中分離出來的三肽WPP顯示出對PC-3、DU-145、H-1299和HeLa細(xì)胞系的細(xì)胞毒性較強(qiáng)。來源于動物脾臟及肝臟的誘導(dǎo)肽通過增加p21和p27的表達(dá)，同時減少細(xì)胞周期蛋白A的表達(dá)，細(xì)胞周期阻滯在S期而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖。此外，半胱天冬酶3下調(diào)Bcl-2、PARP和半胱天冬酶9的表達(dá)，但上調(diào)p53和Bax表達(dá)[25]，并減少了抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)[26]。以相同的方式，從牡蠣水解產(chǎn)物中分離出的肽LANAK顯示出對HT-29細(xì)胞系的活性有抗癌作用[27]。另一個來自鷹嘴豆水解物的肽RQSHFANAQP，增加了乳腺癌細(xì)胞系中p53水平并且p53增殖能力受到抑制[28]，而來自Setipinna taty的YALPAH肽誘導(dǎo)前列腺癌PC-3細(xì)胞凋亡[29]。大豆蛋白水解產(chǎn)物含有許多抗癌肽，例如Lunasin、RKQLQGVN[30]、GLTSK、LSGNK、GEGSGA、MPACGSS和MTEEY[31]。這些肽對HT-29細(xì)胞發(fā)揮較強(qiáng)的抗增殖作用。來自油菜籽蛋白發(fā)酵物的肽也可抑制人類肝癌HepG2、人類乳腺癌細(xì)胞系（MCF-7）的增殖。從藥食兩用植物、動物臟器中分離提取無毒、安全、降低化療藥物毒副作用、增強(qiáng)藥物作用的敏感性、提高患者生存質(zhì)量的抗癌肽是研究方向之一。

3 未來前景

隨著生物技術(shù)的飛速發(fā)展，越來越多的生物活性肽被發(fā)現(xiàn)并人工合成。其神奇的生物學(xué)作用決定了它在醫(yī)藥、保健、食品、化妝品方面具有非常廣闊的應(yīng)用前景。人體內(nèi)的所有活性物質(zhì)都是以肽的形式存在的，人體如果沒有肽，也就沒有活性，人體沒有活性，生命也就停止。因此，肽可以維持人體生命活動的穩(wěn)定。

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（收稿日期：2018-09-10 本文編輯：王 蕾）