清心蓮子飲治療慢性泌尿系統(tǒng)疾病研究進(jìn)展

王騰，林知慧，鄭鑫杰，于海芬，王帆，張靜澤，劉岱琳

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；2.天津現(xiàn)代創(chuàng)新中藥科技有限公司，天津 300384；3.天津宏仁堂藥業(yè)有限公司，天津 300385

清心蓮子飲出自《太平惠民和劑局方》，由黃芩、茯苓、黃芪、車前子、炙甘草、地骨皮、石蓮肉（蓮子肉）、地骨皮、人參9味藥組成，功效益氣養(yǎng)陰、清心降火、清利濕熱、止淋濁，主要用于治療氣陰兩虛、肺腎虧虛、濕熱下注等證，是治療慢性腎炎、尿路感染、尿道綜合征等慢性泌尿系統(tǒng)疾病的經(jīng)典名方。臨床上，慢性泌尿系疾病的發(fā)病機(jī)制主要是細(xì)菌感染所致炎癥反應(yīng)，西醫(yī)治療主要依賴長期服用抗生素類藥物，但效果不佳，且可能引起不良反應(yīng)，甚至發(fā)生嚴(yán)重器質(zhì)性臟器損傷，并可能導(dǎo)致尿毒癥。清心蓮子飲以補(bǔ)氣陰、清濕熱為主要功效，從“淋證”發(fā)病根本進(jìn)行治療，恢復(fù)身體機(jī)能。茲就近年來清心蓮子飲化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行整理，為進(jìn)一步開發(fā)利用提供參考。

1 化學(xué)成分

目前利用超高效液相色譜-線性離子阱-串聯(lián)靜電軌道阱高分辨質(zhì)譜初步鑒定了清心蓮子飲220個(gè)化合物，并使用超高效液相色譜-三重四級(jí)桿質(zhì)譜同時(shí)測(cè)定21個(gè)代表性成分含量，其中黃酮、皂苷和有機(jī)酸是清心蓮子飲的主要化學(xué)成分，而入血活性成分以黃酮類為主，其次為有機(jī)酸；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析顯示，清心蓮子飲治療慢性泌尿系統(tǒng)疾病具有代表性藥理作用的化合物主要有黃芩素、黃芩苷、甘草酸等。詳見表1。

表1 清心蓮子飲主要化學(xué)成分

2 藥理作用

2.1 組方藥物成分藥理作用

清心蓮子飲各組成藥物在治療慢性泌尿系統(tǒng)相關(guān)疾病表現(xiàn)出抗炎、降血糖、抗腎纖維化等藥理作用，推測(cè)其具有治療慢性泌尿系統(tǒng)疾病的作用。

2.2.1 抗炎

人參皂苷Rg1可抑制高糖刺激人腎小管上皮細(xì)胞HK-2中腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1β含量升高，通過減少腎小管上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)變保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞。另外，尿蛋白誘導(dǎo)的人腎小管上皮細(xì)胞HK-2生存能力降低，凋亡細(xì)胞比例增加。同時(shí)，較多的活性氧（ROS）損害線粒體，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，人參皂苷Rg1可恢復(fù)線粒體膜電位穩(wěn)定。以上研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1可降低ROS的活性，表明人參皂苷Rg1對(duì)高糖或尿蛋白刺激的HK-2細(xì)胞具有抗炎和抗凋亡作用。高遷移率族蛋白（HMG）B1是一種促炎Toll樣受體4（TLR4）結(jié)合的細(xì)胞因子，參與糖尿病腎病炎癥相關(guān)基因表達(dá)。Thakur等研究發(fā)現(xiàn)，甘草酸能抑制HMGB1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，對(duì)高血糖誘導(dǎo)腎小球損傷的糖尿病腎病有治療作用。

2.2.2 抗凋亡

何日明等研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素可能通過抑制p38促分裂素原活化蛋白激酶（p38MAPK）、核因子（NF）-κB信號(hào)通路，從而對(duì)糖尿病大鼠腎臟具有保護(hù)作用；也有相關(guān)研究通過建立過氧化氫誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡模型，在黃芩素干預(yù)下，采用噻唑藍(lán)（MTT）法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其能提高大鼠腎小管導(dǎo)管上皮細(xì)胞NRK52E活性，降低活化的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）蛋白水平。另外，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞超氧化物歧化酶（SOD）活性提高，丙二醛（MDA）含量降低。提示黃芩素能降低Caspase-3蛋白水平，抑制腎小管上皮細(xì)胞細(xì)胞凋亡。地骨皮中有效活性成分甜菜堿和山柰酚均可抑制高糖刺激下腎小球系膜細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)分泌作用，從而延緩腎小球硬化發(fā)展。Fukai等研究表明，光甘草定對(duì)masugi-腎炎小鼠尿蛋白排泄量、血清膽固醇和血尿素氮水平均有降低作用。

2.2.3 抗腎纖維化

有研究通過建立腎缺血再灌注損傷大鼠模型，予漢黃芩苷干預(yù)，發(fā)現(xiàn)MDA含量減少，過氧化氫酶（CAT）、SOD、谷胱甘肽（GSH）活性增強(qiáng)，NF-κB蛋白表達(dá)降低，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）活性、一氧化氮（NO）水平降低，表明漢黃芩苷可能通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和NF-κB/iNOS/NO信號(hào)通路對(duì)腎功能進(jìn)行保護(hù)。另有研究表明，黃芩苷不僅能通過抑制miR-141激活Sirt1/Nrf2信號(hào)通路，改善小鼠糖尿病腎病，而且通過上調(diào)Sirt1表達(dá)抑制高糖誘導(dǎo)的小鼠腎小球系膜細(xì)胞凋亡。

2.2 全方可能作用機(jī)制

清心蓮子飲可能通過組方藥物化學(xué)成分相互作用，進(jìn)而系統(tǒng)地治療慢性泌尿系統(tǒng)相關(guān)疾病。其可能作用機(jī)制見圖1。具體藥理機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

圖1 清心蓮子飲治療慢性泌尿系統(tǒng)疾病可能作用機(jī)制

3 臨床應(yīng)用

3.1 尿道綜合征

尿道綜合征屬中醫(yī)學(xué)“淋證”范疇，病位主在膀胱，與腎、心相關(guān)，病機(jī)乃濕熱蘊(yùn)結(jié)下焦，腎與膀胱氣化不利。臨床表現(xiàn)以小便澀痛、排泄不暢為主。臨床研究表明，清心蓮子飲加減對(duì)非感染性尿道綜合征治療效果良好。有報(bào)道采用常規(guī)西醫(yī)治法與服用清心蓮子飲加減對(duì)比，以治療前后尿頻緩解程度評(píng)定療效。結(jié)果表明，治療組（38例）總有效率為94.8%，優(yōu)于對(duì)照組（30例）的40%，且無不良反應(yīng)。但該研究未對(duì)清心蓮子飲臨床有效劑量與療程進(jìn)行考察。

3.2 糖尿病腎病

糖尿病屬中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，病機(jī)以陰虛燥熱為主，而糖尿病日久可轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿∧I病。鄭銳平在對(duì)照組（40例）基礎(chǔ)上加用清心蓮子飲治療早期糖尿病腎病，結(jié)果治療組（42例）總有效率為82.9%，優(yōu)于對(duì)照組的62.5%。有報(bào)道，治療組（30例）在常規(guī)綜合療法基礎(chǔ)上加用清心蓮子飲，測(cè)定24 h尿蛋白，結(jié)果治療組由治療前198.24 mg/L降為55.73 mg/L，而對(duì)照組（20例）由治療前199.01 mg/L降為103.24 mg/L，表明清心蓮子飲治療糖尿病腎病效果顯著。糖尿病腎病病理復(fù)雜性決定其治療方案是綜合的，聯(lián)合西醫(yī)和中醫(yī)療法效果呈現(xiàn)最優(yōu)化。

3.3 慢性腎炎相關(guān)疾病

清心蓮子飲在現(xiàn)代臨床用于治療慢性腎炎相關(guān)疾病較為廣泛，如IgA腎病、復(fù)雜性慢性腎盂腎炎、慢性原發(fā)性腎小球性血尿、慢性腎小球腎炎蛋白尿等。孫瑞濤等觀察清心蓮子丸治療組（30例）和雷公藤多苷對(duì)照組（30例）對(duì)慢性腎炎蛋白尿不同治療階段的療效，經(jīng)1、4、6個(gè)月治療后，治療組尿蛋白均有下降，且優(yōu)于對(duì)照組。腎間質(zhì)性炎癥與纖維化是復(fù)雜性腎盂腎炎的病理基礎(chǔ)，會(huì)導(dǎo)致尿β2微球蛋白、血β2微球蛋白等相關(guān)指標(biāo)顯著變化，可以此觀察患者療效。孫元瑩等結(jié)合短期與長期評(píng)價(jià)，觀察清心蓮子飲治療復(fù)雜性腎盂腎炎療效，結(jié)果治療組（60例）總有效率為93.3%，優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)照組（50例）的21.66%。說明清心蓮子飲不僅能提高治愈率，且能降低復(fù)發(fā)率。

4 結(jié)語

綜上，清心蓮子飲組方藥物藥效成分研究較多，但中藥治療著眼于整體調(diào)控，具有整體化、系統(tǒng)化特點(diǎn)。鑒于清心蓮子飲組方藥效物質(zhì)繁復(fù)，具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)調(diào)控系統(tǒng)，迄今針對(duì)整體組方各成分間相互作用及全方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和體內(nèi)代謝過程的研究尚處空白狀態(tài)，建議今后加大相關(guān)研發(fā)力度。另外還應(yīng)關(guān)注清心蓮子飲組方藥對(duì)配伍方式和藥量加減，為臨床深入應(yīng)用及后續(xù)相關(guān)制劑研發(fā)提供理論基礎(chǔ)。