心力衰竭的治療進(jìn)展

周 川，張振剛，龔開政

(揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225001)

心力衰竭是心臟收縮和(或)舒張功能受損，射血及充盈能力減退導(dǎo)致組織灌注不足以及體循環(huán)和(或)肺循環(huán)淤血的一組臨床疾病。隨著對冠狀動脈疾病、瓣膜病及各種心肌疾病的有效治療，罹患心血管疾病的存活人數(shù)增多。近年來，隨著罹患心血管疾病存活人群心功能障礙發(fā)生率的逐年升高、社會醫(yī)療水平的進(jìn)步以及全球老齡化的進(jìn)展，心力衰竭人數(shù)的不斷增多已成為重要社會公眾衛(wèi)生問題[1]。據(jù)統(tǒng)計，世界范圍內(nèi)心力衰竭的患病率為1%～2%，70歲以上患者占10%以上[2]。防治心力衰竭對減輕心血管疾病負(fù)擔(dān)極為重要，傳統(tǒng)藥物治療在改善疾病預(yù)后和提高患者生活質(zhì)量等方面已取得重要進(jìn)步，但心力衰竭的病死率仍在居高不下。隨著對心力衰竭病理生理和發(fā)病機(jī)制的深入研究，目前多種針對心力衰竭發(fā)病機(jī)制的新型藥物相繼問世，對改善心力衰竭預(yù)后和降低心血管終末事件發(fā)生率有獨(dú)特優(yōu)勢，并可為心力衰竭的藥物治療和制訂個體化治療方案提供更多選擇；同時，心力衰竭的非藥物治療也取得了矚目的成就，尤其對終末期心力衰竭的治療意義更為重大。現(xiàn)就心力衰竭的治療進(jìn)展予以綜述。

1 藥物治療進(jìn)展

1.1傳統(tǒng)藥物治療 慢性心力衰竭的基本藥物治療主要包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (angiotensinⅡreceptor blockers，ARB)、β受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonists，MRAs)等。2017年美國心臟學(xué)會/美國心臟病學(xué)會/美國心力衰竭學(xué)會的心力衰竭治療指南指出，在無禁忌情況下，ACEI/ARB、β受體阻滯劑和MRAs三類基本藥物應(yīng)聯(lián)合用藥，使用初始劑量后逐步加量并達(dá)到靶劑量或能耐受最大劑量，并可優(yōu)先考慮增加β受體阻滯劑劑量[3]。

1.2伊伐布雷定 伊伐布雷定是首個單純降低心率的藥物，通過選擇特異性抑制竇房結(jié)超極化激活起搏電流發(fā)揮減慢心率作用，并呈顯著的劑量依賴性。在健康成年人中，靜息心率增加是心力衰竭發(fā)生、心血管死亡和全因死亡的獨(dú)立風(fēng)險因素[4-9]。一項納入7 073例患者的3個前瞻性隊列研究的薈萃分析以及一項納入4 768例患者的鹿特丹研究均表明，靜息心率每增加10 次/min，發(fā)生心力衰竭相關(guān)風(fēng)險增加13%～16%[4,7-8]。減慢心率可減少心臟做功量，減少心臟的氧氣需求；此外，冠狀動脈在心臟舒張期灌注也可增加心臟舒張期長度并延長心肌灌注時間，從而緩解心力衰竭和心絞痛癥狀。一項納入中重度心力衰竭(紐約心臟病協(xié)會分級Ⅱ～Ⅳ級)、左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%、竇性心律且靜息心率≥70 次/min，且1年內(nèi)曾因心力衰竭惡化住院的6 505例受試者的評估伊伐布雷定對心力衰竭減慢心率作用結(jié)局影響的SHIFT研究(規(guī)模最大的評估伊伐布雷定療效的臨床試驗)，將受試者隨機(jī)分為伊伐布雷定組和安慰劑組，主要終點(diǎn)事件為心血管死亡和心力衰竭加重住院，結(jié)果顯示，伊伐布雷定組終點(diǎn)事件發(fā)生率明顯低于安慰劑組，表明伊伐布雷定減慢心率的作用對改善心力衰竭臨床發(fā)揮重要作用，同時也證實了心率在心力衰竭病理生理機(jī)制中的重要效應(yīng)[10]。與β受體阻滯劑相比，伊伐布雷定對血壓及心肌收縮力無影響，但不能改善心力衰竭預(yù)后作用，無法取代β受體阻滯劑；此外，迄今有關(guān)伊伐布雷定臨床療效的研究均在使用β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上，但并不能確定其對終點(diǎn)事件的影響與β受體阻滯劑的劑量無關(guān)。目前，伊伐布雷定已廣泛應(yīng)用，取得了良好的臨床療效，并在2015年獲得美國食品藥品管理局批準(zhǔn)。伊伐布雷定獨(dú)立于β受體阻滯劑外的臨床研究仍需進(jìn)一步的研究證實。

1.3沙庫比曲/纈沙坦 沙庫比曲/纈沙坦(原名LCZ696)是一種血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重阻滯劑，通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及提高利鈉肽系統(tǒng)的調(diào)節(jié)能力而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。PARADGM-HF研究是一項比較沙庫比曲/纈沙坦和依那普利對心力衰竭患者總病死率與發(fā)病率影響的研究，該研究隨訪期間失訪率低，可在樣本量較大的情況下取得陽性結(jié)果，并可因達(dá)到研究終點(diǎn)而提前終止，故得到廣泛高度評價，研究表明沙庫比曲/纈沙坦降低心力衰竭患者住院率、心血管病死率和全因病死率的作用明顯優(yōu)于依那普利，但血管神經(jīng)性水腫發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義 ，由此奠定了沙庫比曲/纈沙坦改變心力衰竭治療格局的地位[11]。目前，沙庫比曲/纈沙坦已在全球60多個國家(包括美國和歐盟)獲得批準(zhǔn)，旨在降低慢性心力衰竭患者的心血管死亡和住院風(fēng)險。至今為止，沙庫比曲/纈沙坦的臨床安全性和耐受性良好，但應(yīng)用時間短，遠(yuǎn)期療效和安全性有待進(jìn)一步臨床研究驗證。

1.4托伐普坦 新型口服利尿劑托伐普坦是選擇性血管升壓素V2受體拮抗劑。OPTIME-CHF試驗顯示，心力衰竭急性加重住院患者入院時血清鈉水平降低是心血管原因住院時間增加和出院后60 d內(nèi)病死率增加的重要預(yù)測因素[12]。ESCAP試驗亦提示，持續(xù)低鈉血癥與病死率增加有關(guān)[13]。低鈉血癥是急性和慢性心力衰竭常見的電解質(zhì)紊亂，約占所有心力衰竭患者的20%，晚期心力衰竭患者低鈉血癥的患病率更高[14-16]。托伐普坦通過阻止血管升壓素與V2受體結(jié)合，促進(jìn)自由水排泄，并保持鈉的穩(wěn)定性，平衡減少細(xì)胞外液與細(xì)胞內(nèi)液，對心力衰竭合并低鈉血癥的治療具有明顯優(yōu)勢。EVEREST研究將因心力衰竭住院常規(guī)治療的4 133例患者分為觀察組(托伐普坦30 mg/d治療)和對照組(口服安慰劑)，隨訪9.9個月，主要終點(diǎn)為全因病死率和心血管死亡或因心力衰竭住院，次終點(diǎn)包括呼吸困難、體重和外周水腫變化，結(jié)果表明,與安慰劑組相比,托伐普坦可短期明顯改善急性心力衰竭患者的臨床癥狀,且兩組全因病死率、心血管病死率和心力衰竭住院率的復(fù)合終點(diǎn)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[17]。勞榮海[18]的研究也表明，心力衰竭常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用托伐普坦，可有效改善心力衰竭患者心功能，并調(diào)節(jié)體內(nèi)心鈉肽、腦鈉肽、內(nèi)皮素、β內(nèi)啡肽等神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平。此外，與傳統(tǒng)利尿劑相比，托伐普坦不激活神經(jīng)體液系統(tǒng)，可維持血管內(nèi)容量，對血壓和心率無影響，不會導(dǎo)致低鉀血癥，對改善腎功能有一定作用，但托伐普坦可導(dǎo)致高鈉血癥、滲透性脫髓鞘綜合征等不良反應(yīng)。2012年，美國食品藥品管理局因托伐普坦可能存在嚴(yán)重的肝損傷甚至導(dǎo)致肝移植的風(fēng)險而對其做出新的限制，故臨床醫(yī)師需嚴(yán)格掌控其適應(yīng)證，使用期間需嚴(yán)密監(jiān)測血鈉水平。目前，多數(shù)國內(nèi)外有關(guān)托伐普坦的研究均為其短期療效評估，長期療效尚未明確，還需更多的臨床研究進(jìn)一步評估。

1.5非甾體MRAs 傳統(tǒng)MRAs可改善心力衰竭患者的預(yù)后，但存在誘發(fā)高鉀血癥和腎功能不全的風(fēng)險，故臨床應(yīng)用受到限制[19]。Finerenone是一種改良的非甾體MRA，與螺內(nèi)酯相比，對類固醇激素受體的選擇性明顯提高。Pitt等[20]評估Finerenone應(yīng)用于慢性心力衰竭伴輕度或中度腎功能不全患者的安全性和耐受性的隨機(jī)對照Ⅱ期臨床試驗，并用于進(jìn)一步Ⅲ期研究劑量的選擇臨床試驗，該試驗分為A、B兩部分，A部分將65例射血分?jǐn)?shù)減少型心力衰竭伴輕度腎功能不全患者分為口服Finerenone試驗組(各亞組每次分別給予2.5、5、10 mg，每日1次)和對照組(安慰劑)；B部分將392例射血分?jǐn)?shù)減少型心力衰竭伴中度腎功能不全患者分為Finerenone組(各亞組每次分別給予2.5、5、10 mg，每日1次；或每次5 mg，每日2次)、安慰劑組和開放標(biāo)記的螺內(nèi)酯治療組(每次25 mg或50 mg，每日1次)，結(jié)果顯示，F(xiàn)inerenone組平均血清鉀濃度增加明顯小于螺內(nèi)酯組，高鉀血癥和腎功能不全發(fā)生率較低，同時可降低腦鈉肽水平，而N端B型利鈉肽原和白蛋白水平與螺內(nèi)酯組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。目前，F(xiàn)inerenone正在進(jìn)行臨床試驗測試，拜耳公司開展Finerenone的Ⅲ期臨床試驗，進(jìn)一步研究Finerenone對慢性心力衰竭和糖尿病腎病患者的有效性和安全性，并考察該藥對降低以上患者心血管病死率和腎病的進(jìn)展?；谇捌谂R床數(shù)據(jù)的研究結(jié)果，F(xiàn)inerenone有望克服甾體MRAs的局限性，為心力衰竭的治療帶來新希望。

1.6其他藥物

1.6.1維生素D 血清1，25-二羥維生素D3[1,25(OH)2D3]是維生素D的活性形式。Mancuso等[21]的研究表明，維生素D缺乏大鼠和敲除維生素D受體小鼠因缺乏維生素D介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因組活化，導(dǎo)致心肌細(xì)胞過度刺激，心臟肥大和膠原蛋白積聚的風(fēng)險明顯增加。對高鹽飲食自發(fā)性高血壓性心力衰竭大鼠使用1,25(OH)2D3治療13周后發(fā)現(xiàn)，與未治療大鼠相比，其心臟重量以及心肌膠原水平降低，左心室直徑也相應(yīng)減小，表明1,25(OH)2D3治療可預(yù)防心臟肥大的發(fā)展，這是充血性心力衰竭進(jìn)展的重要因素。賈靜靜等[22]的一項薈萃分析也顯示，補(bǔ)充維生素D能夠抑制心肌重構(gòu)，改善心力衰竭患者心功能。由此可見，臨床對心力衰竭患者適量補(bǔ)充維生素D可能會帶來額外獲益。

1.6.2鐵劑 缺鐵和貧血是常見的慢性心力衰竭合并癥，且預(yù)后較差。Lam等[23]認(rèn)為，即使慢性心力衰竭患者沒有貧血，缺鐵也會加重其潛在疾病，并對臨床結(jié)果和生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。2016年歐洲心臟病學(xué)會關(guān)于急性和慢性心力衰竭診斷和治療的指南認(rèn)為，鐵缺乏是慢性心力衰竭的共病，并建議所有新診斷的慢性心力衰竭患者進(jìn)行鐵狀態(tài)篩查；此外，特別建議靜脈內(nèi)鐵療法用于治療缺鐵癥[24]。目前，已有研究表明，靜脈注射鐵可改善心力衰竭癥狀，提高患者運(yùn)動能力和生活質(zhì)量[25]。

1.6.3中醫(yī)中藥 中醫(yī)中藥治療是中國治療心力衰竭的特色與優(yōu)勢，目前用于心力衰竭治療的中藥包括多種劑型，如靜脈制劑、口服制劑和湯劑等。馬琰巖等[26]指出，能量缺乏或代謝異常是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生發(fā)展的主要原因之一；中草藥益氣湯、中草藥自身及其組分均能有效改善心力衰竭，調(diào)節(jié)脂質(zhì)和糖代謝，且以上草藥均含多糖，可被心肌代謝為單糖，產(chǎn)生心臟保護(hù)作用。目前，相關(guān)臨床研究已顯示，中藥治療在改善心力衰竭癥狀、提高心力衰竭患者生活質(zhì)量、改善心功能及延緩心室重塑等方面發(fā)揮重要作用。但目前有關(guān)心力衰竭中醫(yī)中藥的臨床研究規(guī)模小、樣本量少、權(quán)威性不足，故難以國際推廣。孫龍飛等[27]指出，有必要在既往研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行中醫(yī)藥研究，運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)理論，采用大樣本、多中心、臨床隨機(jī)對照試驗進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)而規(guī)范的科學(xué)研究，為中醫(yī)中藥防治心力衰竭提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從而促進(jìn)中醫(yī)中藥的國際化發(fā)展。

2 非藥物治療

2.1干細(xì)胞療法 干細(xì)胞移植可幫助重建受損心肌并恢復(fù)心功能，是心力衰竭治療的新興療法。間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的分泌修復(fù)因子能力和免疫調(diào)節(jié)功能，被認(rèn)為是心力衰竭干細(xì)胞療法的重要細(xì)胞來源之一，目前臨床研究已檢驗出各種來源用于心力衰竭治療的間充質(zhì)干細(xì)胞，主要包括成人組織(骨髓和脂肪組織)，圍生期組織(臍帶和羊膜)和多能干細(xì)胞(誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞)[28]。移植細(xì)胞的存活率低、整合性差等損害了干細(xì)胞的完全再生潛力，故有必要對干細(xì)胞治療進(jìn)行優(yōu)化，以提高臨床療效[29]。干細(xì)胞移植已取得一定的研究成果，但仍需進(jìn)一步研究確定干細(xì)胞再生治療是否為能夠在臨床實踐常規(guī)實施的有效治療策略[30]。

2.2基因療法 20世紀(jì)70年代，基因治療隨重組DNA技術(shù)的發(fā)展而來。近年來，對心肌代謝的了解以及基于載體的基因轉(zhuǎn)移策略在動物模型和初步臨床試驗中的應(yīng)用表明，基因治療可能為心力衰竭提供理想的治療選擇[31]。研究發(fā)現(xiàn)，鈣離子ATP酶2a、S100A1和1型磷酸酶抑制因子是治療心力衰竭的潛在靶點(diǎn)[32]。鈣離子ATP酶2a是最有希望的治療靶點(diǎn)，既往研究顯示，鈣離子ATP酶2a缺乏與心力衰竭進(jìn)展有關(guān)，通過腺相關(guān)病毒載體向冠狀動脈內(nèi)灌注鈣離子ATP酶2a基因，有利于晚期心力衰竭患者的治療[33]。但2015年歐洲心臟病學(xué)會公布的CUPID-2試驗發(fā)現(xiàn)，基因療法并未減少整體或亞組受試者的心力衰竭終點(diǎn)事件，CUPID-2試驗研究是迄今為止在心力衰竭人群中進(jìn)行的最大的基因轉(zhuǎn)移研究，并且是第一個以分析臨床事件作為主要終點(diǎn)的研究，共納入250例射血分?jǐn)?shù)減少型心力衰竭患者，隨機(jī)進(jìn)行基因治療(n=123)和安慰劑治療(n=127)，平均隨訪17.5個月，結(jié)果顯示，與安慰劑對照組相比，基因治療組患者主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)事件均未出現(xiàn)改善，無安全性問題報告，提示鈣離子ATP酶2a可能不是心力衰竭治療的正確靶點(diǎn)[34]。

2.3器械治療 隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，心力衰竭的器械治療已取得十分矚目的成就。臨床實踐表明，器械治療能夠非常有效地改善心力衰竭癥狀和降低病死率，成為終末期和重癥心力衰竭患者的最后治療選擇。目前，心臟再同步化治療仍是心力衰竭器械治療中最主要的部分，對紐約心臟病協(xié)會心功能分級Ⅲ～Ⅳ級伴寬QRS波，特別是完全性左束支傳導(dǎo)阻滯患者的療效顯著，但仍有約1/3的患者出現(xiàn)心臟再同步化治療無反應(yīng)[35]。左心室多部位起搏技術(shù)通過左心室四極導(dǎo)線達(dá)到多位點(diǎn)起搏，已有研究表明，該技術(shù)有助于提高心臟再同步化治療的反應(yīng)率，能明顯改善左心室重塑[36]。近年來出現(xiàn)的左心室無導(dǎo)線起搏技術(shù)對改善心臟再同步化治療反應(yīng)率也發(fā)揮了一定的作用，但仍需大量臨床實踐的進(jìn)一步驗證。此外，新出現(xiàn)的左心室收縮調(diào)節(jié)器、經(jīng)皮左心室重塑術(shù)和迷走神經(jīng)刺激療法等已開始在不同地區(qū)投入使用，但仍存在不同程度的缺陷，且遠(yuǎn)期療效和安全性有待證實。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，心臟器械治療將不斷進(jìn)步，為心力衰竭患者的治療提供更多幫助。

3 小 結(jié)

隨著對心力衰竭發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識，心力衰竭的治療取得了重大進(jìn)步。越來越多的新型藥物已投入臨床使用，對改善心力衰竭預(yù)后發(fā)揮著重要作用，但長期安全性仍有待進(jìn)一步證實。目前，心力衰竭靶向治療技術(shù)尚未成熟，在精準(zhǔn)醫(yī)療的推動下，有望成為心力衰竭治療的新手段。在原有治療的基礎(chǔ)上，心力衰竭器械治療不斷改進(jìn)與創(chuàng)新，技術(shù)趨于成熟，逐漸從移植前過渡治療轉(zhuǎn)變?yōu)樘娲委?。隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，心力衰竭的治療將會有更大突破。