炎癥性腸病的治療新策略

晏華兵，賀 娜，馮 鞏※

(1.西安醫(yī)學(xué)院研究生處，西安 710021；2.西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，西安 710077)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種慢性非特異性腸道疾病，具有終生復(fù)發(fā)的傾向。近年來，亞太地區(qū)IBD患病率呈逐年增長趨勢[1]。IBD包括一系列慢性、進(jìn)行性和致殘性胃腸道炎癥性疾病，如克羅恩病(Crohn′s disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)，但確切病因仍不明確，現(xiàn)普遍認(rèn)為是多因素參與的過程，包括環(huán)境觸發(fā)因素、管腔微生物群及其相關(guān)抗原和佐劑在遺傳易感個體中激活免疫系統(tǒng)，造成免疫紊亂[2]。當(dāng)前研究熱點(diǎn)集中在這一過程的不同因素，如胃腸道微生物群，IBD靶向治療以及改善功能失調(diào)的免疫反應(yīng)[3-4]。IBD治療方案包括一般治療、藥物治療、手術(shù)治療。現(xiàn)對IBD治療領(lǐng)域的新進(jìn)展予以綜述，以提高IBD的治療效果。

1 飲食療法

飲食是正常腸道微環(huán)境的關(guān)鍵參與者，影響腸道微生物的組成、功能、腸道屏障和宿主免疫力。從以植物為基礎(chǔ)的飲食轉(zhuǎn)變?yōu)橐詣游餅榛A(chǔ)的飲食，從根本上改變了菌群分類和代謝，導(dǎo)致膽汁酸和硫化物代謝的改變，兩者可能在IBD中起作用[5]。有數(shù)據(jù)表明，造成飲食成分變化的最重要因素是卡路里、碳水化合物和蛋白質(zhì)的攝入量[6]。

1.1飲食與IBD的關(guān)系 目前，飲食與IBD的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)。流行病學(xué)研究表明，特定飲食成分或飲食模式的攝入與發(fā)生IBD的風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián)[7]。D′Souza等[8]的一項(xiàng)評估包括西方飲食和素食在內(nèi)的多種飲食模式，并對加拿大兒童飲食模式和CD發(fā)生風(fēng)險的評估進(jìn)行病例對照研究發(fā)現(xiàn)，以肉類、高脂食物和甜點(diǎn)為特征的飲食模式(西方飲食)可增加女性患CD的風(fēng)險(OR=4.7，95%CI1.6～14.2)，而蔬菜、水果、橄欖油、魚、谷物和堅果的消費(fèi)與男性和女性患CD的風(fēng)險降低相關(guān)(男性：OR=0.2，95%CI0.1～0.5；女性：OR=0.3，95%CI0.1～0.9)。一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的環(huán)境危險因素研究表明，診斷前經(jīng)常食用快餐(西方飲食)的CD風(fēng)險增加[9]。

一些研究將蛋白與IBD風(fēng)險增加聯(lián)系起來。一項(xiàng)包括67 581例法國女性的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，高動物蛋白與IBD風(fēng)險顯著增加相關(guān)(OR=3.03，95%CI1.45～6.34)，尤其與UC相關(guān)(OR=3.29，95%CI1.34～8.04)[10]。植物蛋白攝入量與以上兩種疾病均無關(guān)。另一項(xiàng)評估飲食攝入和UC復(fù)發(fā)的研究發(fā)現(xiàn)，紅肉與UC復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)(OR=5.19，95%CI2.09～12.9)[11]。

碳水化合物攝入量增加與IBD風(fēng)險之間相關(guān)性的研究結(jié)論尚不一致。Jantchou等[12]的研究未將碳水化合物攝入確定為IBD、CD或UC的危險因素。Racine等[13]對366 351例來自歐洲癌癥和營養(yǎng)前瞻性研究隊列的IBD參與者的研究發(fā)現(xiàn)，高糖和低纖維攝入與UC之間存在關(guān)聯(lián)(OR=1.68，95%CI1.00～2.82)。

膳食脂肪與IBD風(fēng)險的升高或降低有關(guān)，并取決于脂肪的類型。一項(xiàng)對170 805名女性隨訪超過26年的研究發(fā)現(xiàn)，大量攝入膳食長鏈n-3多不飽和脂肪酸與UC風(fēng)險降低相關(guān)；相反，大量攝入反式不飽和脂肪會增加患UC的風(fēng)險[14]。

流行病學(xué)研究中，對膳食纖維的一致認(rèn)識也體現(xiàn)在素食的飲食模式中，水果或水果和蔬菜的膳食纖維攝入量與CD風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)。有研究表明，較高的長期水果攝入量與較低的CD風(fēng)險相關(guān)，與UC無關(guān)[14]。但仍有若干研究空白，包括更多關(guān)于接觸工業(yè)添加成分的數(shù)據(jù)(乳化劑、防腐劑和增稠劑等)。

1.2飲食療法在誘導(dǎo)緩解與維持緩解中的作用 飲食療法對IBD的可能作用主要體現(xiàn)在CD中。飲食療法中，既往完全腸內(nèi)營養(yǎng)主要用于誘導(dǎo)早發(fā)或新發(fā)CD，緩解或作為兒童和成人營養(yǎng)不良或術(shù)前支持療法[15]。完全腸內(nèi)營養(yǎng)以醫(yī)學(xué)配方形式獨(dú)家使用液體營養(yǎng)，不接觸其他食物，通常持續(xù)6～8周，這種效應(yīng)并不依賴蛋白質(zhì)來源(配方類型)，而非常依賴排除普通餐桌食品。較新的開放標(biāo)簽研究表明，現(xiàn)有的和新的飲食策略可能具有更廣泛的作用，可用于維持緩解，誘導(dǎo)生物制劑失效患者和復(fù)雜疾病患者的緩解[16]。

1.2.1誘導(dǎo)緩解 誘導(dǎo)緩解主要是針對IBD的活動期。Lee等[16]研究表明，完全腸內(nèi)營養(yǎng)可改善IBD患兒的黏膜炎癥。Connors等[17]研究表明，完全腸內(nèi)營養(yǎng)可誘導(dǎo)60%～86%的IBD患兒緩解，同時伴有炎癥標(biāo)志物(如紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白和糞便鈣衛(wèi)蛋白)的顯著降低。對輕度至中度CD的多中心前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，完全腸內(nèi)營養(yǎng)在誘導(dǎo)緩解和線性生長方面優(yōu)于皮質(zhì)類固醇，但完全腸內(nèi)營養(yǎng)在其他結(jié)果(如復(fù)發(fā)時間或2年以上的并發(fā)癥)方面并未顯示出優(yōu)越性[18]。Grover等[19]采用結(jié)腸鏡檢查評估54例完全腸內(nèi)營養(yǎng)治療8周的黏膜愈合情況的前瞻性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，33%(18/54)的患者黏膜完全愈合，另有19%(10/54)的患者接近完全愈合，且隨訪3年以上，黏膜完全愈合者持續(xù)緩解較好。

1.2.2維持緩解 用飲食維持緩解的觀點(diǎn)具有爭議性和挑戰(zhàn)性。一方面，飲食療法需要足以維持體內(nèi)平衡，并防止炎癥瀑布式級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，但難以進(jìn)行持續(xù)長期的研究。一些評估部分腸內(nèi)營養(yǎng)維持緩解的研究得到了較好的結(jié)果，Wilschanski等[20]的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，不接受鼻飼的誘導(dǎo)緩解兒童較接受鼻飼兒童更容易復(fù)發(fā)。對10項(xiàng)研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，其中大部分未被隨機(jī)分組，使用部分腸內(nèi)營養(yǎng)后顯示一些內(nèi)鏡改善[21]。一項(xiàng)對42例經(jīng)過4～12周完全腸內(nèi)營養(yǎng)進(jìn)入臨床緩解期的兒科CD患者，隨后以部分腸內(nèi)營養(yǎng)作為補(bǔ)充飲食，經(jīng)過40個月隨訪的回顧性單中心研究發(fā)現(xiàn)，CD中位維持緩解時間為6個月(0～36個月)，提示部分腸內(nèi)營養(yǎng)對CD的維持緩解治療有效[22]。

2 藥物治療

當(dāng)前IBD藥物治療方案包括非特性抗炎藥物(如氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素免疫調(diào)節(jié)劑)和針對炎癥的靶點(diǎn)生物制劑。IBD新的靶向藥物治療主要集中在新的小分子抑制劑、新的單克隆抗體和基因治療(反義核苷酸片段、基因修飾)方面。靶向藥物通過阻斷免疫炎癥過程中的不同環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。

2.1單克隆抗體

2.1.1英夫利昔單抗與阿達(dá)木單抗 英夫利昔單抗是一種單克隆抗體，被批準(zhǔn)用于UC和CD的治療，按5 mg/kg靜脈輸注給藥?？鼓[瘤壞死因子α單克隆抗體用于激素和免疫抑制劑治療無效或激素依賴者或不能耐受上述藥物治療者，英夫利昔單抗仍是我國目前唯一批準(zhǔn)用于CD治療的生物制劑[23]。

阿達(dá)木單抗是人IgG1單克隆抗腫瘤壞死因子α抗體，國外被批準(zhǔn)用于CD和UC[24-25]。阿達(dá)木單抗的給藥方式是每2周皮下注射1次，固定劑量(不考慮體重，標(biāo)準(zhǔn)維持劑量40 mg)。

2.1.2維多珠單抗與優(yōu)特克單抗 維多珠單抗是與α4β7整合素二聚體特異結(jié)合的人源性單克隆抗體。T淋巴細(xì)胞和B細(xì)胞表面的α4β7整合素二聚體通過與胃腸道或膽道細(xì)胞表面的黏液細(xì)胞黏附分子1相互作用，實(shí)現(xiàn)淋巴細(xì)胞向胃腸道炎癥部位的遷移。維多珠單抗通過特異性靶向并阻斷α4β7與黏液細(xì)胞黏附分子的結(jié)合，進(jìn)而選擇性阻斷腸道淋巴細(xì)胞的遷移過程，從而發(fā)揮抗炎作用[26]。維多珠單抗克可用于治療UC和CD，且對UC的療效較CD好，均以固定劑量(不考慮體重，標(biāo)準(zhǔn)劑量300 mg)靜脈輸注給藥[27-28]。維多珠單抗具有良好的安全性，長期隨訪證實(shí)，由于其腸道特異性，鼻咽炎和鼻竇炎的不良事件極少[29]。

優(yōu)特克單抗為全人源抗白細(xì)胞介素(interleukin，IL)12和IL-23的單克隆抗體。IL-12和IL-23在樹突狀細(xì)胞表達(dá)，分別誘導(dǎo)Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞的分化，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。在IBD患者中，IL-12和IL-23的表達(dá)均上調(diào)。IL-12和IL-23均含有p40亞單位，優(yōu)特克單抗是人源抗p40 IgG1單克隆抗體，可拮抗IL-12和IL-23與相應(yīng)受體的結(jié)合，從而發(fā)揮炎癥反應(yīng)[30]。

2.2小分子抑制劑

2.2.1托法替尼與菲爾替尼 JAK激酶(Janus kinase，JAK)是細(xì)胞內(nèi)非受體型酪氨酸激酶家族，通過信號傳遞調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、存活、分化、增殖和遷移等。托法替尼主要抑制JAK1和JAK3，菲爾替尼則主要抑制JAK1，從而阻斷下游的促炎因子，包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12、IL-15、IL-21和γ干擾素[31]。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，與對照組相比，托法替尼在誘導(dǎo)緩解和維持治療方面均顯示出很好的療效[32]。

2.2.2SMAD7抑制劑 轉(zhuǎn)化生長因子β可通過信號通路中的SMAD2和SMAD3實(shí)現(xiàn)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和抗炎的作用，SMAD7可阻斷SMAD2和SMAD3活化，這是IBD患者轉(zhuǎn)化生長因子β1表達(dá)升高但不能有效發(fā)揮抗炎作用的原因。蒙格森特異性結(jié)合SMAD7的信使RNA并促進(jìn)其降解，減少SMAD7的產(chǎn)生和活化，從而保留轉(zhuǎn)化生長因子β1的抗炎作用[33]。在治療CD的Ⅱ期雙盲、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，SMAD7組顯示出明顯高于安慰劑的臨床反應(yīng)和緩解率[34]。

2.2.3磷酸二酯酶4抑制劑 環(huán)腺苷酸可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞反應(yīng)，磷酸二酯酶4是一種降解環(huán)腺苷酸的細(xì)胞內(nèi)酶。磷酸二酯酶4抑制劑通過引起細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸水平增加，下調(diào)促炎細(xì)胞因子(如γ干擾素、腫瘤壞死因子、IL-12、IL-17、IL-23)水平。阿普斯特是一種磷酸二酯酶4抑制劑，目前被批準(zhǔn)用于銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎[35]。一項(xiàng)治療UC的Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，阿普斯特可促進(jìn)患者臨床癥狀緩解、生物標(biāo)志物水平恢復(fù)正常和黏膜愈合[36]。

3 糞菌移植治療

IBD由免疫系統(tǒng)、宿主基因和腸道生態(tài)之間失衡引起。腸道能容納萬億細(xì)菌，即腸道微生物群。有研究表明，IBD的腸道微生物群多樣性減少，即“腸道微生態(tài)失調(diào)”[37]。已有證據(jù)支持糞菌移植(faecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)在復(fù)發(fā)性梭狀芽孢桿菌感染性結(jié)腸炎管理中的應(yīng)用[38]。目前，F(xiàn)MT對治療IBD的研究，尤其是對UC的治療效果研究正在進(jìn)行[39]。腸道菌群在IBD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，通過FMT可以改善IBD患者癥狀，Moayyedi等[40]的研究指出，F(xiàn)MT可誘導(dǎo)緩解活動性UC。Paramsothy等[41]的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究指出，F(xiàn)MT可以治療活動性UC。Rossen等[42]隨機(jī)對照研究報道，F(xiàn)MT對輕至中度IBD可能更為安全有效，但對結(jié)腸損傷嚴(yán)重患者不良反應(yīng)風(fēng)險較高，需慎用。

歐洲、美國、中國陸續(xù)發(fā)布了關(guān)于FMT臨床應(yīng)用的共識意見或指南[43-46]。在臨床實(shí)踐FMT的歐洲共識大會中指出，F(xiàn)MT對于IBD、肥胖、代謝綜合征和糖尿病有治療潛力，但需要更多實(shí)驗(yàn)研究的支持[44]。

4 心理治療方案

IBD患者往往合并心理障礙，包括焦慮、抑郁、睡眠障礙等。腸道滲漏導(dǎo)致細(xì)菌及其抗原移位，繼而引起腸道屏障失調(diào)的潛在神經(jīng)精神癥狀。Regueiro等[47]提出了認(rèn)知行為治療方法，可用于治療IBD慢性疼痛的情感、認(rèn)知、行為和生理。IBD患者心理問題管理方式見表1。

表1 IBD患者心理問題管理

IBD：炎癥性腸??；CBT：認(rèn)知行為治療；SNRI：5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑；SSRI：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑；TCA：三環(huán)類抗抑郁藥

5 小 結(jié)

目前IBD的治療水平較以往有很大進(jìn)步，但由于疾病本身的特性，治療效果仍有待進(jìn)一步提高。目前的醫(yī)療方式是一種藥物用于所有患者，未來的醫(yī)療應(yīng)是個體化診斷和治療，未來的研究方向應(yīng)基于組學(xué)的IBD系統(tǒng)生物學(xué)研究，即借助于生物信息工具，由IBD研究者和生物信息學(xué)家共同努力，提升藥物研發(fā)水平。此外，可借助于人工智能技術(shù)，發(fā)揮其在IBD診治中的作用?？傊?，IBD是一種終身性疾病，該病的追蹤和隨訪均非常重要，仍需要更多的努力。在診斷、治療、管理方面，主張多學(xué)科協(xié)作，參與制訂IBD患者的治療方案，包括傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療，患者健康教育和管理。未來將有更多符合成本-效益的臨床治療方案和更適合中國疾病人群的治療手段應(yīng)用于臨床。