髓系惡性腫瘤伴骨髓纖維化患者的預(yù)后研究

呂黎瑋 趙春亭* 崔渤莉 孫玲潔 費(fèi)海榮 劉曉丹 吳少玲尹相叢 李田蘭 高珊珊 馮獻(xiàn)啟 王 偉 趙洪國(guó) 孟凡軍 高 燕

（青島大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，山東 青島 266000）

除原發(fā)性骨髓纖維化 (PMF) 外，骨髓增生異常綜合征 (MDS)[1]、白血病、淋巴瘤等[2]多種疾病可伴發(fā)骨髓纖維化。骨髓纖維化是疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，明確其對(duì)原發(fā)病的影響有利于為患者提供更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療。目前仍缺乏血液病伴骨髓纖維化的特定預(yù)后系統(tǒng)，陳猛等[3]應(yīng)用PMF國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（PMF-IPSS）、動(dòng)態(tài)國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（DIPSS），針對(duì)我國(guó)患者的改良IPSS（IPSS-Chinese）和DIPSS（DIPSS-Chinese）以及真紅細(xì)胞增多癥/原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化（post-PV/ET MF）預(yù)后模型（MYSEC-PM）對(duì)55例postPV/ET-MF患者進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)上述5種積分系統(tǒng)均不能對(duì)我國(guó)post PV/ET-MF患者進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)后。

表1 AML伴骨髓纖維化患者根據(jù)不同預(yù)后積分系統(tǒng)分組情況

圖1 MDS相關(guān)預(yù)后積分系統(tǒng)各組患者生存曲線

圖2 CRP水平對(duì)血液病伴骨髓纖維化患者生存的影響

受上述研究啟發(fā)，我們回顧性分析了我院134例急性髓系白血?。ˋML）及MDS伴骨髓纖維化患者資料，對(duì)PMF相關(guān)預(yù)后積分系統(tǒng)是否適用于我國(guó)AML/MDS伴骨髓纖維化患者進(jìn)行分析，評(píng)估MDS常用預(yù)后積分系統(tǒng)對(duì)MDS伴骨髓纖維化的預(yù)后效力，并對(duì)AML/MDS合并骨髓纖維化預(yù)后影響因素進(jìn)行了初步探討。

1 材料與方法

1.1 患者資料：收集2014年1月至2017年8月青島大學(xué)附屬醫(yī)院血液科確診的134例AML及MDS伴骨髓纖維化患者，男88例（65.7%），女46例（34.3%），中位年齡56.5（17～83）歲。其中AML 42例（31.3%），MDS 92例（68.7%）。所有患者診斷均符合WHO 2008標(biāo)準(zhǔn)[4]，纖維化分級(jí)依照2005年歐洲纖維化分級(jí)共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2 預(yù)后評(píng)估：使用PMF-IPSS、DIPSS、IPSS-Chinese、DIPSS-Chinese、MYSEC-PM對(duì)AML/MDS伴骨髓纖維化患者進(jìn)行預(yù)后分組，使用MDS國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（MDS-IPSS）、修訂國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS-R）、WHO分型預(yù)后積分系統(tǒng)（WPSS）對(duì)MDS伴骨髓纖維化患者進(jìn)行預(yù)后分組，評(píng)估各預(yù)后積分系統(tǒng)的預(yù)后效力。

1.3 其他研究參數(shù)：年齡、性別、血栓史、輸血依賴、肝脾腫大、外周血白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)、外周血血小板（PLT）計(jì)數(shù)、血紅蛋白（Hb）、血清乳酸脫氫酶（LDH）水平、血清堿性磷酸酶（ALP）水平、C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平、骨髓纖維化分級(jí)。

1.4 隨訪：所有患者隨訪至2018年8月31日。隨訪資料來(lái)源于患者門診、住院病歷資料、電話隨訪記錄?？傮w生存時(shí)間：確診骨髓纖維化至隨訪截止或死亡的時(shí)間。中位隨訪時(shí)間15（1～54）個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用中位數(shù)表示；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和構(gòu)成比表示；采用Kaplan-Meier和Cox多因素模型進(jìn)行生存分析，繪制生存曲線，各組生存曲線比較應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 骨髓纖維化相關(guān)預(yù)后積分系統(tǒng)對(duì)AML/MDS伴骨髓纖維化患者預(yù)后評(píng)估結(jié)果：IPSS、DIPSS、IPSS-Chinese、DIPSS-Chinese、MYSECPM均不能對(duì)AML、MDS伴骨髓纖維化的患者進(jìn)行預(yù)后分組（表1）。

2.2 MDS相關(guān)預(yù)后積分系統(tǒng)對(duì)MDS伴骨髓纖維化患者預(yù)后評(píng)估結(jié)果：MDS-IPSS、IPSS-R、WPSS預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)均無(wú)法準(zhǔn)確對(duì)MDS伴骨髓纖維化患者進(jìn)行預(yù)后分組（圖1）。

2.3 AML/MDS伴骨髓纖維化患者生存因素分析：?jiǎn)我蛩胤治鼋Y(jié)果顯示，性別（P=0.045）、有脾腫大（P=0.002）、有輸血依賴（P=0.001）、纖維化≥2級(jí)（P＜0.001）是影響AML/MDS伴骨髓纖維化患者的不良預(yù)后因素。將上述因素納入Cox多因素分析，結(jié)果顯示，有脾腫大（P=0.015）、有輸血依賴（P=0.008）、纖維化分級(jí)≥2級(jí)（P＜0.001）是影響AML/MDS伴骨髓纖維化患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 AML及MDS伴骨髓纖維化患者Cox回歸多因素分析結(jié)果

對(duì)檢測(cè)CRP水平的50例AML及MDS伴骨髓纖維化患者進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，CRP＞5.0 mg/L是影響AML及MDS伴骨髓纖維化患者的不良預(yù)后因素（P=0.032）（圖2）。2.4 分別基于MDS-IPSS及WPSS預(yù)后積分系統(tǒng)增加骨髓纖維化分級(jí)預(yù)后指標(biāo)，對(duì)患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。MDS-IPSS-MF：纖維化1級(jí)積0.5分，纖維化≥2級(jí)積1分，低危：0分，中危-1：0.5～1分，中危-2：1.5～2分，高危：≥2.5分。中危-1組與中危-2組（P＜0.001），中危-2組與高危組（P=0.001）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)低危組患者。WPSSMF：纖維化1級(jí)積1分，纖維化≥2級(jí)積2分，極低危：0分，低危：1～2分，中危：3～4分，高危：5～6分，極高危：7～8分。低危組與中危組（P=0.009）、中危組與高危組（P=0.006）、高危組與極高危組（P=0.009）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)極低危組患者。

3 討 論

對(duì)于原發(fā)性骨髓纖維化，有多種包括臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及基因在內(nèi)的預(yù)后積分系統(tǒng)，如IPSS[6]、DIPSS[7]、IPSS-Chinese和DIPSSChinese[8]。但目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)血液病伴骨髓纖維化的預(yù)后系統(tǒng)仍較少，僅有Passamonti等基于718例歐美post PV/ET-MF患者的研究制定的MYSEC-PM[9]。本研究分別采用上述5種預(yù)后積分系統(tǒng)對(duì)AML/MDS伴骨髓纖維化患者進(jìn)行預(yù)后分組，結(jié)果顯示IPSS、DIPSS、IPSS-Chinese、DIPSS-Chinese均不能對(duì)其進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)后，可能的原因：①AML、MDS伴骨髓纖維化與原發(fā)性骨髓纖維化在發(fā)病機(jī)制、臨床特征方面存在差異，疾病進(jìn)程及預(yù)后因素不盡相同；②AML、MDS伴骨髓纖維化患者的預(yù)后，是原發(fā)病與骨髓纖維化相互作用的結(jié)果；③本研究納入病例數(shù)有限且隨訪時(shí)間較短。本研究中MYSEC-PM亦不能對(duì)AML/MDS伴骨髓纖維化患者進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)后，可能的原因：①AML、MDS與PV、ET雖同屬于髓系惡性腫瘤，但在發(fā)病機(jī)制、病理生理等方面存在差異；②本研究隨訪時(shí)間較短，且無(wú)高?；颊撸虎鄄煌N族患者預(yù)后因素不全相同。因此，基于PMF患者及歐美MPN患者提出的預(yù)后系統(tǒng)，無(wú)法擴(kuò)展至所有髓系惡性腫瘤伴骨髓纖維化患者的預(yù)后評(píng)估。

目前MDS-IPSS[10]、IPSS-R[11]及WPSS[12]廣泛應(yīng)用于MDS的預(yù)后評(píng)估，本研究采用上述三種預(yù)后積分系統(tǒng)對(duì)MDS伴骨髓纖維化患者進(jìn)行預(yù)后分組，結(jié)果顯示MDS-IPSS、IPSS-R、WPSS無(wú)法對(duì)MDS伴骨髓纖維化患者進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)后?？赡艿脑颍汗撬枥w維化影響了疾病的預(yù)后，而上訴預(yù)后積分系統(tǒng)未將骨髓纖維化及其相關(guān)指標(biāo)如肝脾腫大等納入預(yù)后影響因素。多因素生存分析顯示，脾腫大、輸血依賴、纖維化分級(jí)≥2級(jí)是影響AML/MDS伴骨髓纖維化預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為對(duì)患者進(jìn)行更準(zhǔn)確的預(yù)后提供了理論依據(jù)。本研究例數(shù)仍然偏少，骨髓纖維化是否對(duì)髓系惡性腫瘤均有不良影響仍需進(jìn)一步擴(kuò)大研究。

本研究將骨髓纖維化納入MDS-IPSS及WPSS預(yù)后積分系統(tǒng)，對(duì)MDS伴骨髓纖維化患者重新進(jìn)行預(yù)后分組，結(jié)果顯示各組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步提示骨髓纖維化分級(jí)是MDS的危險(xiǎn)因素，尤其對(duì)于傳統(tǒng)預(yù)后積分系統(tǒng)分組下的低危患者，納入骨髓纖維化分級(jí)可能會(huì)使得預(yù)后分組更加準(zhǔn)確，有利于為患者提供更優(yōu)化的個(gè)體化治療，提示臨床工作中應(yīng)重視血細(xì)胞下降不明顯、染色體核型較好、原始細(xì)胞數(shù)無(wú)明顯增高但合并高等級(jí)骨髓纖維化的患者。

炎性反應(yīng)在骨髓纖維化的發(fā)展中的有著突出作用。有學(xué)者認(rèn)為骨髓纖維化病理生理的各個(gè)方面都是骨髓感染或暴露于化學(xué)、毒物后的反應(yīng)性改變[13]。這使得急性期炎性蛋白如C反應(yīng)蛋白（CRP）得到關(guān)注。一項(xiàng)包括PMF、post-PV/ET MF共184例患者的研究，發(fā)現(xiàn)纖維化患者高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平要顯著高于對(duì)照組[14]。本研究對(duì)進(jìn)行CRP檢測(cè)的50例AML/MDS伴骨髓纖維化患者進(jìn)行單因素分析，首次發(fā)現(xiàn)CRP也是AML/MDS伴骨髓纖維化的預(yù)后因素。提示在繼發(fā)骨髓纖維化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，炎性反應(yīng)發(fā)揮了一定作用。綜上所述，有脾腫大、有輸血依賴、纖維化分級(jí)≥2級(jí)是影響AML/MDS伴骨髓纖維化預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前國(guó)內(nèi)外均缺乏適用于AML/MDS伴骨髓纖維化的預(yù)后系統(tǒng)，仍需多中心、大樣本的患者資料行進(jìn)一步研究，且能否建立適用于所有髓系惡性腫瘤伴骨髓纖維化的預(yù)后系統(tǒng)將成為一項(xiàng)新的挑戰(zhàn)。本研究在國(guó)內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)CRP與AML/MDS伴骨髓纖維化預(yù)后相關(guān)，為骨髓纖維化發(fā)病機(jī)制的研究及治療提供了新的思路。