丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液致過(guò)敏性休克1例及148例不良反應(yīng)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳 亮，李永昌，葉雨露，陳水平

（廣東省韶關(guān)市第一人民醫(yī)院藥劑科，廣東 韶關(guān) 512000）

丹參酮ⅡA磺酸鈉是從丹參中分離的二萜醌類化合物丹參酮ⅡA經(jīng)磺化得到的水溶性物質(zhì)，臨床主要用于治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱冠心?。?、心絞痛及心肌梗死的輔助治療［1］；同時(shí)，具有活血化瘀、促進(jìn)創(chuàng)面愈合、改善微循環(huán)等作用，也用于頸椎病、腰椎間盤突出、骨折等疾病，但屬超適應(yīng)證用藥［2-4］。檢索了中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普資訊網(wǎng)2000年至2017年有關(guān)丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液致藥品不良反應(yīng)（ADR）的文獻(xiàn)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。現(xiàn)報(bào)道我院1例丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液致嚴(yán)重過(guò)敏性休克并發(fā)呼吸心跳驟停病例，結(jié)合文獻(xiàn)分析如下。

1 臨床資料

患者，女，73歲，因腰痛及左下肢疼痛9個(gè)月，加重5 d，于2017年9月21日來(lái)我院骨科就診，門診擬診斷“腰椎間盤突出癥”，收住入院。既往體健，否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史，無(wú)高血壓、糖尿病、冠心病史，無(wú)食物及藥物過(guò)敏史。入院體格檢查示：體溫（T）36.8 ℃，心率（HR）80 次 ／分，呼吸（R）18 次 ／分，血壓（BP）147 ／74 mmHg（1 mmHg＝ 0.133 kPa）；脊柱無(wú)畸形，生理彎曲在，腰4／5及腰5／骶1棘突及棘突間有中度壓痛及叩擊痛。入院后完善相關(guān)檢查，囑臥床休息，于當(dāng)日予氟比洛芬緩釋片止痛、理療等對(duì)癥支持治療，患者腰部疼痛明顯減輕，無(wú)發(fā)熱及其他特殊不適。9月26日，予靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液250 mL+丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液（商品名諾新康，上海第一生化藥業(yè)有限公司，批號(hào)為1610201）60 mg，每日 1 次，活血通脈；當(dāng)日 11：02，當(dāng)靜脈滴注約100 mL（約30 min）時(shí)，突然出現(xiàn)寒戰(zhàn)，立即停藥，11：03靜脈注射地塞米松10 mg，肌肉注射異丙嗪25 mg，寒戰(zhàn)稍有緩解，但未完全消失；11：07出現(xiàn)胸悶、胸痛不適，立即注射腎上腺素1 mg，行心電監(jiān)護(hù)、吸氧，血壓60／40 mmHg，予0.9%氯化鈉注射液250 mL+多巴胺80 mg靜脈滴注維持血壓；11：15靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液100 mL+葡萄糖酸鈣10 mL，于11：17突然出現(xiàn)呼吸心跳驟停，頭面部及胸部等全身出現(xiàn)紫紺，立即實(shí)施心肺復(fù)蘇，氣管插管，心臟按壓與呼吸比率為30∶2執(zhí)行，3個(gè)循環(huán)后，患者紫紺消失，恢復(fù)竇性心律，面色轉(zhuǎn)為紅潤(rùn)，血壓 60／35 mmHg；11：25靜脈注射 40 mg多巴胺、腎上腺素1 mg，11：28患者心率160次／分，血壓恢復(fù)至 117／76 mmHg，11：30 轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）予呼吸機(jī)輔助呼吸，維持生命體征及對(duì)癥治療，患者意識(shí)逐漸恢復(fù)，逐漸降低呼吸機(jī)參數(shù)。9月27日下午，拔除氣管插管，予面罩給氧。9月28日，患者病情穩(wěn)定，轉(zhuǎn)回骨科繼續(xù)對(duì)癥治療。10月3日，患者一般情況可，無(wú)特殊不適，予以出院。

2 文獻(xiàn)資料

以“丹參酮ⅡA磺酸鈉”“丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液”“不良反應(yīng)”“副作用”為關(guān)鍵詞，剔除資料不全、重復(fù)報(bào)告病例，共檢索到丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液所致ADR報(bào)道共26篇（148例）。分別對(duì)患者的年齡、性別、ADR發(fā)生時(shí)間和臨床表現(xiàn)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果見表1至見表3。

表1 文獻(xiàn)中148例患者年齡、性別分布

表2 文獻(xiàn)中148例患者原患疾病分布（n＝167）

表3 文獻(xiàn)中148例患者ADR類型及臨床表現(xiàn)分布（n＝228）

3 討論

丹參酮ⅡA是從中藥材丹參中提取的有效成分，能增加冠脈血流量，改善心肌的代謝紊亂，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，在冠心病、心絞痛、心肌梗死等疾病治療中顯示出了一定的優(yōu)勢(shì)［5］。該注射液引入了磺酸基，提高了水溶性，是目前國(guó)內(nèi)唯一以丹參脂溶性有效成分制備的單體化學(xué)藥物，成分單一，相比其他由丹參提取物制備而成的中藥注射劑，其ADR較少，安全性較高［6］。檢索其上市以來(lái)的不良反應(yīng)相關(guān)報(bào)道共26篇（148例），停藥后經(jīng)對(duì)癥治療均痊愈，未見死亡病例報(bào)道。但由于缺少系統(tǒng)研究，其不良反應(yīng)的總體發(fā)生率不明確。

148 例患者中，女性略多于男性（1.2 ∶1），但無(wú)顯著差異（P＞0.05）；從年齡構(gòu)成上分析，年齡越大發(fā)生ADR的概率越高，50歲以上的有114例（77.03%），相比50 歲以下的患者（22.97%）具有顯著差異（P＜0.05）。由于ADR的樣本量較少，且該藥的適應(yīng)證為中老年人易患的各種心腦血管系統(tǒng)疾病，故該年齡段患者用藥頻率高于其他年齡段人群，出現(xiàn)ADR的概率也相應(yīng)增加。因此，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液所引起的ADR與患者的性別、年齡是否存在必然關(guān)系，還有待大數(shù)據(jù)研究［7］。但由于老年人各器官的生理機(jī)能存在不同程度的衰退及對(duì)藥物的代謝能力減弱，藥物劑量、濃度的個(gè)體差異較大；同時(shí)，其對(duì)藥物的敏感性和耐受性不同于青壯年，較易引起ADR。故臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重點(diǎn)觀察老年患者的用藥反應(yīng)［8-9］。

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液說(shuō)明書的適應(yīng)證為冠心病、腦供血不足、腦梗死；各種動(dòng)脈閉塞癥、脈管炎、糖尿病引起的微循環(huán)障礙；也可用于高血壓、高脂血癥的輔助治療。由表2可知，有部分病例為超適應(yīng)證用藥，超適應(yīng)證用藥是導(dǎo)致ADR的重要因素［10-12］。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格按藥品說(shuō)明書，掌握功能主治和禁忌證，權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎用藥。

148例ADR中，122例準(zhǔn)確記錄了ADR發(fā)生的時(shí)間，從臨床表現(xiàn)及發(fā)生類型來(lái)看，大多數(shù)發(fā)生于首個(gè)用藥周期，有64例（超過(guò)1／3）患者在用藥30 min內(nèi)出現(xiàn)ADR癥狀。故需加強(qiáng)對(duì)首次用藥患者30 min左右的巡視監(jiān)測(cè)和自我警覺(jué)。ADR以變態(tài)反應(yīng)為主，主要累及皮膚及其附件（38.16%），主要表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢；其次為全身性反應(yīng)（19.30%），表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、寒戰(zhàn)、發(fā)熱，此類反應(yīng)比較危急，搶救不及時(shí)會(huì)危及患者生命。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中未見死亡病例報(bào)道，但王洪銳等［13］報(bào)道，有6例因過(guò)敏性休克而危及生命，故對(duì)于丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液所引起的嚴(yán)重ADR，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，及時(shí)救治，以免造成嚴(yán)重后果。

本例患者亦屬于使用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液所致嚴(yán)重過(guò)敏性休克。73歲，女性，首次用藥約30 min內(nèi)出現(xiàn)癥狀，與文獻(xiàn)分析中大部分患者的年齡、性別及時(shí)間特點(diǎn)相符。不同之處在于，本例患者病情非常嚴(yán)重，雖立即停藥，并積極搶救，但仍發(fā)生血壓急劇下降，呼吸心跳驟停等危急情況，后經(jīng)心肺復(fù)蘇后搶救成功，并轉(zhuǎn)入ICU繼續(xù)治療。該患者既往無(wú)用藥過(guò)敏史，用藥劑量、濃度均符合說(shuō)明書要求，但該患者主要診斷為“腰椎間盤突出癥”，屬于超適應(yīng)證用藥。此外，該患者滴注速度較快，約為66滴／分，對(duì)于年齡大于70歲的老年患者，靜脈滴注時(shí)，速度不宜過(guò)快，一般應(yīng)在 30～40滴 ／分［14-15］。

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液臨床應(yīng)用廣泛，療效肯定，ADR發(fā)生率較低，且癥狀總體較輕，但偶有危及生命的嚴(yán)重ADR發(fā)生。故特別是針對(duì)老年患者，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，按藥品說(shuō)明書規(guī)定的劑量、濃度使用，最大限度地減少ADR的發(fā)生，并在用藥30 min內(nèi)嚴(yán)密觀察患者狀況，提高警惕，保證用藥安全。