嬰幼兒喘息患者的肺功能評(píng)估及相關(guān)藥物干預(yù)有效性研究

孔亞麗， 連鵬強(qiáng)， 安妮， 鄭平， 曾志涌

由于嬰幼兒時(shí)期呼吸道解剖、生理特性、免疫功能等的特殊性，在罹患下呼吸道疾病時(shí)，其出現(xiàn)喘息癥狀的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于年長(zhǎng)兒。喘息性疾病更容易造成患兒的肺功能異常，可給其生理和心理健康均帶來嚴(yán)重影響，也給家庭和社會(huì)帶來沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但是目前我國對(duì)于兒童喘息性疾病的控制水平并不理想，這與家長(zhǎng)對(duì)疾病的認(rèn)知不足，以及臨床對(duì)于疾病的規(guī)范化管理不完善有關(guān)[1-2]。臨床上大多數(shù)情況下，嬰幼兒的喘息癥狀為暫時(shí)性的，當(dāng)疾病誘因被有效控制時(shí)，喘息癥狀則隨之消失，但是仍有部分患兒存在持續(xù)的、反復(fù)發(fā)作的喘息，國內(nèi)外目前對(duì)于喘息患兒是否需要進(jìn)行早期干預(yù)仍然存在一定爭(zhēng)議[3-4]。因此，采取合適的方法對(duì)嬰幼兒喘息患者的肺功能進(jìn)行全面評(píng)估，并據(jù)此制定相應(yīng)的干預(yù)方案，是改善氣道高反應(yīng)性、減輕氣道慢性炎癥、減少喘息發(fā)作、提高生活質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。鑒于此，本研究對(duì)近年來在本院治療的≤5歲喘息患兒進(jìn)行肺功能評(píng)估，采用不同方案進(jìn)行干預(yù)，并對(duì)干預(yù)療效進(jìn)行監(jiān)測(cè)，探討早期肺功能評(píng)估對(duì)于嬰幼兒喘息治療方案制定的指導(dǎo)作用。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年4月至2019年3月在本院治療的≤5歲喘息患兒312例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各156例。觀察組中男80例，女76例；年齡0～1歲22例，>1～3歲56例，>3～5歲78例；肺炎76例，喘息性支氣管炎45例，毛細(xì)支氣管炎9例，支氣管哮喘26例。對(duì)照組中男83例，女73例；年齡0～1歲26例，>1～3歲50例，>3～5歲80例；肺炎67例，喘息性支氣管炎47例，毛細(xì)支氣管炎10例，支氣管哮喘32例。兩組患兒在性別、年齡、疾病類型方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[5]中相關(guān)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合相關(guān)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)入組前12 h內(nèi)未使用過短效支氣管擴(kuò)張劑，且入組前24 h內(nèi)未使用過茶堿類、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素類藥物；(3)患兒家屬均自愿參加本次研究，并簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重癥肺炎且合并呼吸衰竭、心功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥；(2)存在胸廓先天性畸形、先天性心臟病、支氣管異物、支氣管肺發(fā)育不良等可能影響肺功能的疾病。

1.5 檢查方法

1.5.1 兒童哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)(asthma predictive index，API)評(píng)估 在過去1年內(nèi)喘息次數(shù)≥4次，且具有1項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素或2項(xiàng)次要危險(xiǎn)因素則診斷為API陽性，否則為API陰性。主要危險(xiǎn)因素包括：(1)父母有哮喘病史；(2)經(jīng)醫(yī)生診斷為特異性皮炎；(3)有吸入變應(yīng)原致敏的依據(jù)。次要危險(xiǎn)因素包括：(1)有食物變應(yīng)原致敏依據(jù)；(2)血常規(guī)檢查結(jié)果顯示外周血嗜酸粒細(xì)胞≥4%；(3)喘息與感冒無關(guān)。其中，致敏原檢查以皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果作為參考依據(jù)，以皮膚出血紅斑、水腫或風(fēng)團(tuán)為陽性，表示對(duì)該抗原過敏。

1.5.2 肺功能潮氣分析 采用德國耶格公司小兒肺功能儀對(duì)所有入組患兒進(jìn)行肺功能潮氣分析，在患兒保持安靜或睡眠的情況下連續(xù)進(jìn)行5次檢查，每次潮氣呼吸次數(shù)應(yīng)≥20次，計(jì)算平均值，獲得潮氣呼吸流速容量曲線和達(dá)峰時(shí)間比(time to peak expiratory flow/expiratory time ratio，TPTEF/TE)，TPTEF/TE在23%～28%為通氣功能輕度阻塞，15%～22%為中度阻塞，<15%則為重度阻塞。

1.5.3 支氣管舒張?jiān)囼?yàn) 完成潮氣分析后，給予患兒支氣管擴(kuò)張劑霧化吸入，15 min后再次進(jìn)行潮氣分析，TPTEF/TE和潮氣呼吸流速容量曲線和達(dá)峰容積比(volume to peak expiratory flow/expiratory volume ratio，VPTEF/VE)任意一項(xiàng)指標(biāo)在吸入前后的改善率≥15%，則可診斷為支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性。

1.6 治療方法 (1)第1～4周，觀察組患兒給予糖皮質(zhì)激素+β2受體激動(dòng)劑吸入治療，每日2次；并給予口服孟魯司特鈉，每日1次；對(duì)照組僅給予口服孟魯司特鈉，每日1次。(2)第5～8周，觀察組患兒給予糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療，每日2次，并給予口服孟魯司特鈉，每日1次，對(duì)照組僅給予孟魯司特鈉。(3)第9～12周，觀察組患兒僅給予口服孟魯司特鈉，每日1次，對(duì)照組不給予任何藥物干預(yù)。

1.7 觀察指標(biāo) (1)哮喘癥狀評(píng)分：治療前和治療4、8、12周后，采用哮喘日、夜間癥狀評(píng)分量表對(duì)所有患兒進(jìn)行哮喘癥狀評(píng)分，日、夜間癥狀采取6級(jí)計(jì)分法，從“無癥狀”至“癥狀嚴(yán)重”依次計(jì)為0～5分；(2)喘息復(fù)發(fā)次數(shù)：定期隨訪，觀察患兒的臨床癥狀和藥物不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)12周內(nèi)喘息復(fù)發(fā)的次數(shù)，如出現(xiàn)喘息復(fù)發(fā)或其他不適癥狀應(yīng)及時(shí)采取相應(yīng)治療措施。

2 結(jié)果

2.1 API陽性與陰性患兒采用不同方案的哮喘癥狀評(píng)分比較 見表1。

表1 API陽性與陰性患兒采用不同方案的哮喘癥狀評(píng)分比較分)

注：與對(duì)照組比較，at=2.021，2.259，P<0.05。

表1結(jié)果表明，API陽性和陰性患兒治療4周、8周、12周后，哮喘癥狀評(píng)分均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。API陽性患兒中，兩組治療前、治療4周后哮喘癥狀評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周、12周后觀察組哮喘癥狀評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。API陰性患兒中，兩組治療前、治療4周、8周和12周后哮喘癥狀評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.1.2 不同程度通氣功能阻塞患兒采用不同方案的哮喘癥狀評(píng)分比較 見表2。

表2 不同程度通氣功能阻塞患兒采用不同方案的哮喘癥狀評(píng)分比較分)

注：與對(duì)照組比較，at=2.570，2.149，2.249，2.413，2.451，P<0.05。

表2結(jié)果表明，輕度、中度和重度阻塞患兒治療4周、8周和12周后哮喘癥狀評(píng)分均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。輕度阻塞患兒中，兩組治療前、治療4周、8周和12周后哮喘癥狀評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。中度阻塞患兒中，兩組治療前、治療4周后哮喘癥狀評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周和12周后觀察組患兒哮喘癥狀評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。重度阻塞患兒中，兩組治療前哮喘癥狀評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療4周、8周和12周后觀察組患兒哮喘癥狀評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.1.3 舒張?jiān)囼?yàn)陽性和陰性患兒采用不同方案的哮喘癥狀評(píng)分比較 見表3。

表3 舒張?jiān)囼?yàn)陽性和陰性患兒采用不同方案的哮喘癥狀評(píng)分比較分)

注：與對(duì)照組比較，at=4.776，3.542，P<0.01。

表3結(jié)果表明，舒張?jiān)囼?yàn)陽性和陰性患兒治療4周、8周和12周后哮喘癥狀評(píng)分均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。舒張?jiān)囼?yàn)陽性患兒中，兩組治療前、治療4周后哮喘癥狀評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周、12周后觀察組哮喘癥狀評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；舒張?jiān)囼?yàn)陰性患兒中，兩組治療前、治療4周、8周和12周后哮喘癥狀評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 復(fù)發(fā)率比較

2.2.1 API陽性和陰性患兒采用不同方案的復(fù)發(fā)率比較 API陽性患兒中，觀察組復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；API陰性患兒中，兩組復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 API陽性和陰性患兒采用不同方案的復(fù)發(fā)率比較[n(%)]

注：與對(duì)照組比較，aχ2=4.791，P<0.05。

2.2.2 不同程度通氣功能阻塞患兒采用不同方案的復(fù)發(fā)率比較 見表5。

表5 不同程度通氣功能阻塞患兒采用不同方案的復(fù)發(fā)率比較[n(%)]

注：與對(duì)照組比較，aχ2=4.188，P<0.05；bP=0.040。

表5結(jié)果表明，輕度阻塞患兒中，兩組復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；中度阻塞和重度阻塞患兒中，觀察組復(fù)發(fā)率均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2.3 舒張?jiān)囼?yàn)陽性和陰性患兒采用不同方案的復(fù)發(fā)率比較 見表6。

表6 舒張?jiān)囼?yàn)陽性和陰性患兒采用不同方案的復(fù)發(fā)率比較[n(%)]

注：與對(duì)照組比較，aχ2=5.600，P<0.05。

表6結(jié)果表明，舒張?jiān)囼?yàn)陽性患兒中，觀察組復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；舒張?jiān)囼?yàn)陰性患兒中，兩組復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 不良反應(yīng) 有10例患兒在治療期間出現(xiàn)口腔白色念珠菌感染，考慮為霧化吸入所致的不良反應(yīng)，給予制霉菌素口腔涂抹后緩解，并加強(qiáng)口腔護(hù)理。

3 討論

嬰幼兒肺功能檢查可較為直觀地反映其氣道通氣情況，但是由于年齡較小，主動(dòng)配合檢查的能力較差，嬰幼兒肺功能檢查往往無法正常進(jìn)行。肺功能潮氣分析可以在患兒安靜或者睡眠狀態(tài)下進(jìn)行檢測(cè)，通過潮氣呼吸參數(shù)的變化來評(píng)估患兒肺功能，面罩中的流速傳感器可以獲得平靜呼吸狀態(tài)下的氣流流速，再由系統(tǒng)自動(dòng)生成流速-時(shí)間曲線進(jìn)行容積分析，同時(shí)還可進(jìn)行支氣管舒張?jiān)囼?yàn)來輔助診斷哮喘，判斷喘息發(fā)作的病因[6]。潮氣分析檢查具有無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、參數(shù)穩(wěn)定、依從性高、可重復(fù)性好等多項(xiàng)優(yōu)勢(shì)，目前已成為嬰幼兒肺功能測(cè)定最為常用的方法，臨床可用于判斷患兒通氣障礙的程度、部位，以及對(duì)治療的反應(yīng)等，在小兒外科中還可為術(shù)前肺功能評(píng)估和術(shù)后預(yù)后判斷提供參考[7]。另外，API是臨床應(yīng)用較為廣泛的哮喘預(yù)測(cè)工具，兒科醫(yī)生可依據(jù)該預(yù)測(cè)結(jié)果對(duì)有可能發(fā)展為哮喘的患兒進(jìn)行必要的干預(yù)[8]。本研究則依據(jù)API、肺功能潮氣分析和支氣管舒張?jiān)囼?yàn)結(jié)果對(duì)喘息患兒進(jìn)行分層，評(píng)估不同方案的干預(yù)療效。

首先按照相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分層，312例患兒中，API陽性占51.60%；氣道中度和重度阻塞共占38.46%；舒張?jiān)囼?yàn)陽性占43.27%。這一結(jié)果說明喘息患兒中可能發(fā)展為哮喘者占據(jù)50%左右。發(fā)作期第1～4周，觀察組采用糖皮質(zhì)激素+β2受體激動(dòng)劑霧化吸入，而對(duì)照組僅給予白三烯受體拮抗劑；發(fā)作期第5～8周，觀察組給予糖皮質(zhì)激素+白三烯受體拮抗劑，而對(duì)照組仍然僅給予白三烯受體拮抗劑；在緩解期的9～12周，對(duì)照組不給予任何藥物干預(yù)，觀察組僅給予白三烯受體拮抗劑治療。干預(yù)療效評(píng)估結(jié)果顯示，患兒的哮喘癥狀評(píng)分均逐漸下降，但是不同肺功能狀況者采用不同方案干預(yù)的效果有所差異：API陽性者、中度阻塞者以及舒張?jiān)囼?yàn)陽性者中，采用觀察組方案者均在治療8周、12周后的哮喘癥狀更輕，而重度阻塞者中，采用觀察組方案者在治療4周、8周和12周后的哮喘癥狀更輕，但是對(duì)于API陰性者、輕度阻塞者和舒張?jiān)囼?yàn)陰性者，兩種干預(yù)方案對(duì)哮喘癥狀的改善情況并無顯著差異，說明對(duì)于存在肺功能通氣障礙者，即有可能進(jìn)展為哮喘的喘息患兒，在疾病發(fā)作期采用糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑和白三烯受體拮抗劑的聯(lián)合用藥方案可更為有效地改善喘息癥狀。在發(fā)病第1～4周可采用三藥聯(lián)合的方案，在喘息癥狀獲得明顯緩解的情況下，在發(fā)病第5～8周繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素，停用β2受體激動(dòng)劑，但白三烯受體拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)療效，臨床應(yīng)當(dāng)依據(jù)患兒的具體病情和家庭狀況選擇合適的用藥方案[9]。本研究還對(duì)緩解期內(nèi)的喘息復(fù)發(fā)情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，API陽性者、中度和重度阻塞者以及舒張?jiān)囼?yàn)陽性者中，采用觀察組方案者復(fù)發(fā)率顯著低于采用對(duì)照組方案者，而API陰性者、輕度阻塞者和舒張?jiān)囼?yàn)陰性者，兩種干預(yù)方案的復(fù)發(fā)率并無顯著差異，說明觀察組的用藥方案可有效預(yù)防喘息的反復(fù)發(fā)作，尤其對(duì)于病情較為嚴(yán)重者，早期三藥聯(lián)合應(yīng)用更有利于臨床癥狀改善和預(yù)防復(fù)發(fā)。

本研究?jī)煞N干預(yù)方案的主要區(qū)別在于糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑以及白三烯受體拮抗劑的聯(lián)合用藥。糖皮質(zhì)激素具有顯著的抗炎、抗過敏作用，通過霧化吸入的給藥方式可快速到達(dá)全肺，發(fā)揮抑制氣道炎癥、舒張支氣管平滑肌、減少腺體分泌等作用；β2受體激動(dòng)劑則可迅速舒張支氣管、改善氣道痙攣。近年來相關(guān)指南和大多數(shù)學(xué)者推薦吸入糖皮質(zhì)激素和β2受體激動(dòng)劑的聯(lián)合用藥方案來迅速緩解喘息患者的咳嗽和呼吸困難等典型癥狀。這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同抗炎和平喘作用，與加倍劑量吸入糖皮質(zhì)激素相比，該聯(lián)合用藥方案可能使患者獲得等價(jià)或更優(yōu)的療效，且可以減輕糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，提高依從性。在人體內(nèi)，白三烯是花生四烯酸經(jīng)5-脂氧合酶途徑代謝產(chǎn)生的一種炎性介質(zhì)，是引發(fā)過敏反應(yīng)的重要因子，其致敏作用是組胺和血小板活化因子的1 000多倍，因此需要采取措施來抑制該物質(zhì)所引起的過度反應(yīng)[10-11]。白三烯受體拮抗劑屬于非激素類抗炎藥物，可有效改善黏膜水腫，抑制黏液過度分泌，收縮支氣管平滑肌，目前國內(nèi)應(yīng)用的白三烯受體拮抗劑代表藥物為孟魯司特鈉，該藥通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合半胱氨酸白三烯受體，阻斷其活性，從而抑制其對(duì)支氣管平滑肌的收縮作用以及氣道的炎癥反應(yīng)，降低氣道高反應(yīng)性，因此可以發(fā)揮緩解喘息癥狀和減少復(fù)發(fā)的作用[12-14]。三藥聯(lián)合應(yīng)用可從不同途徑來緩解喘息患兒的臨床癥狀，并進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率。

綜上所述，對(duì)于嬰幼兒喘息患者，在疾病早期通過API預(yù)測(cè)、潮氣分析和支氣管舒張?jiān)囼?yàn)來評(píng)估肺功能狀況，有利于藥物干預(yù)方案的科學(xué)制定。對(duì)于肺功能評(píng)估可能進(jìn)展為哮喘的患兒，應(yīng)當(dāng)盡早給予糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑和白三烯受體拮抗劑的聯(lián)合用藥方案，并依據(jù)病程和病情變化以及家庭狀況進(jìn)行用藥方案的調(diào)整，以滿足不同類型和不同時(shí)期患兒的個(gè)體化需求。