病理解讀：子宮內(nèi)膜癌篩查與病理學(xué)診斷
——小世界大乾坤之（三十）

□李香菊

子宮內(nèi)膜癌是最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，近年在世界范圍內(nèi)發(fā)病率、死亡率都有所升高，且年輕化趨勢較明顯。子宮內(nèi)膜癌有較長期的癌前病變，且因其解剖特點(diǎn)和生物學(xué)行為特點(diǎn)，癌灶早期多局限于子宮體，生長緩慢，轉(zhuǎn)移播散也較晚。如能對子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行有效篩查，盡早發(fā)現(xiàn)癌前病變或早期癌，及早治療，會獲得很好的預(yù)后。因此，子宮內(nèi)膜癌篩查越來越引起關(guān)注，但目前尚無有效的適用于大規(guī)模人群的子宮內(nèi)膜癌篩查手段。

篩查實(shí)際上分為普查和高危人群篩查。宮頸癌篩查屬于普查，痛苦小、費(fèi)用低、取材方便、取材是否滿意有明確的判定標(biāo)準(zhǔn)、宮頸癌及癌前病變細(xì)胞病理學(xué)快速準(zhǔn)確、組織病理學(xué)確診簡單明確，適合對各年齡段人群進(jìn)行大規(guī)模排查。宮頸癌篩查應(yīng)用以來，宮頸癌發(fā)生率和死亡率大為下降。而子宮內(nèi)膜癌篩查則屬于高危人群篩查。子宮內(nèi)膜癌高危因素有年齡45歲（或50歲）以上、初潮早、絕經(jīng)期延遲、未孕未育、肥胖、高血壓、糖尿病、多囊卵巢綜合癥、功能性卵巢腫瘤、Lynch綜合征、有三苯氧胺等藥物使用史或有子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、胃腸道癌惡性腫瘤病史等，高危人群篩查即是對具有上述這些高危因素或有絕經(jīng)后陰道流血、宮腔積液等典型癥狀者進(jìn)行篩查，以提高子宮內(nèi)膜癌前病變和早期癌的診斷率。

目前應(yīng)用的子宮內(nèi)膜癌篩查方法主要有血清學(xué)檢測法、影像學(xué)檢查、基因檢測、子宮內(nèi)膜采集器取材細(xì)胞病理學(xué)診斷及子宮內(nèi)膜分段診刮或?qū)m腔鏡取材組織病理學(xué)診斷方法。1.血清學(xué)檢測法：常用的檢測指標(biāo)有CA125（癌抗原125）和HE4（人附睪蛋白），近年有報(bào)道稱應(yīng)用YKL-40（人軟骨糖蛋白）這種新的標(biāo)志物篩查效果不錯?？偟膩碚f，血清學(xué)檢測法敏感性較低，比如僅有60%的子宮內(nèi)膜癌患者表現(xiàn)CA125血清學(xué)升高。2.影像學(xué)檢查：應(yīng)用效果最好的是經(jīng)陰道超聲檢查，主要是通過觀察子宮內(nèi)膜厚度及血流阻力評估子宮內(nèi)膜病變的良惡性。超聲檢查無創(chuàng)、簡單易行，對絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜厚度超過5mm時診斷子宮內(nèi)膜癌具有較高的敏感性和特異性，可作為絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜癌篩查方法之一。腹部超聲對子宮內(nèi)膜增生性疾病特異性較差，篩查中應(yīng)用較少。CT及MRI多用于對確診的子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行術(shù)前評估，一般不用于篩查。3.基因檢測：隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，部分基因檢測已用子宮內(nèi)膜癌的早期診斷，目前應(yīng)用的基因標(biāo)記有PTEN、TP53、MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）等。但基因檢測價格昂貴，不適合作為子宮內(nèi)膜癌的篩查手段。4.子宮內(nèi)膜采集器取材細(xì)胞病理學(xué)診斷是指通過子宮內(nèi)膜采集器獲取細(xì)胞學(xué)標(biāo)本然后進(jìn)行細(xì)胞病理學(xué)診斷的方法。世界上最早將此方法應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌篩查的國家是日本，1978年已被納入日本的老年人保健法，規(guī)定近6個月內(nèi)有不規(guī)則陰道流血癥狀和年齡超過50歲或已絕經(jīng)或患有不孕癥者均應(yīng)行子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查。國內(nèi)外眾多研究顯示，子宮內(nèi)膜細(xì)胞病理學(xué)檢查與刮宮取材組織病理學(xué)診斷結(jié)果無明顯差異，但因子宮內(nèi)膜采集器及細(xì)胞病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，這一方法目前尚未作為標(biāo)準(zhǔn)的子宮內(nèi)膜篩查方法進(jìn)行推廣。然而，此方法取材簡便，微創(chuàng)，痛苦小，出血少，重復(fù)性好，以后必將在子宮內(nèi)膜癌的篩查中具有廣闊的應(yīng)用前景。5.診斷性刮宮或?qū)m腔鏡檢查獲取子宮內(nèi)膜組織行組織病理學(xué)診斷：診斷性刮宮獲取子宮內(nèi)膜組織行組織病理診斷仍然是診斷子宮內(nèi)膜癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”。隨著宮腔鏡技術(shù)的發(fā)展，宮腔鏡下診刮或取材應(yīng)用越來越多。但此方法創(chuàng)傷大，患者比較痛苦，并發(fā)癥也較多，不適用于普查，只能作為高危人群的篩查方法。

子宮內(nèi)膜癌多發(fā)于老年人，80%發(fā)生于絕經(jīng)后女性，但任何年齡組均可發(fā)生，且近年來有低齡化趨勢。子宮內(nèi)膜癌是原發(fā)于子宮內(nèi)膜的上皮源性惡性腫瘤，多為腺癌，最常見的病理類型是子宮內(nèi)膜樣腺癌，約占子宮內(nèi)膜癌的80%。顧名思義，子宮內(nèi)膜樣腺癌與子宮內(nèi)膜腺體相似，但細(xì)胞極性消失，細(xì)胞核變大、變圓，異型性明顯，染色質(zhì)明顯變粗，核仁突出，間質(zhì)通常有纖維組織增生（圖1）。可見泡沫細(xì)胞聚集，也可伴有黏液性分化、鱗狀分化等。子宮內(nèi)膜癌免疫組化常表達(dá)CK，EMA、CA125、vimentin、ER、PR、β-catenin等標(biāo)記，黏液性分化區(qū)還可變表達(dá)CEA，鱗狀分化區(qū)域可表達(dá)HCK。分化好的子宮內(nèi)膜樣腺癌常需要與子宮內(nèi)膜非典型增生進(jìn)行鑒別，主要觀察子宮內(nèi)膜腺體的形態(tài)、腺體與間質(zhì)之間的比例、腺體上皮細(xì)胞是否有異型性等特征。其他類型還有黏液腺癌、漿液性腺癌、透明細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌、小細(xì)胞癌、未分化癌等。黏液腺癌中可見大量黏液分泌。漿液性癌可呈乳頭狀生長方式（圖2），與卵巢的漿液性乳頭狀癌非常相似。細(xì)胞多形性明顯，核深染，可有巨大核仁；高級別者可有大量核分裂象、廣泛壞死、砂粒體形成等。子宮內(nèi)膜漿液性癌免疫組化顯示P53陽性，而ER、PR陰性，當(dāng)形態(tài)學(xué)鑒別有困難時可藉此與子宮內(nèi)膜樣腺癌進(jìn)行區(qū)分。透明細(xì)胞癌是由透明細(xì)胞構(gòu)成的，細(xì)胞體積大、邊界清楚，通常含有較多糖原（圖3）。單純的鱗狀細(xì)胞癌極為少見，相對來說腺鱗癌發(fā)生率較高，即子宮內(nèi)膜樣癌中含有部分惡性鱗狀細(xì)胞成分。小細(xì)胞癌形態(tài)與宮頸小細(xì)胞癌相似，表現(xiàn)為中等大小的細(xì)胞彌漫性分布，可與子宮內(nèi)膜樣腺癌或漿液性癌混合存在。

圖1 子宮內(nèi)膜樣癌

圖2 子宮內(nèi)膜漿液性乳頭狀癌

根據(jù)發(fā)病機(jī)制不同，子宮內(nèi)膜癌又分為Ⅰ型和Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌。Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌屬雌激素依賴型腫瘤，常見于生育期及圍絕經(jīng)期女性，典型的組織學(xué)類型是子宮內(nèi)膜樣腺癌，大部分病例組織學(xué)表現(xiàn)為細(xì)胞分化較好和惡性分級較低，預(yù)后也較好。Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌屬非雌激素依賴型腫瘤，多見于絕經(jīng)后女性，常常伴有p53基因突變，典型的組織學(xué)類型是漿液性腺癌及透明細(xì)胞癌，腫瘤分化差，易發(fā)生子宮外轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。

圖3 子宮內(nèi)膜透明細(xì)胞癌

子宮內(nèi)膜從癌前病變發(fā)展到癌有一個漫長的過程，通常需要五六年或更長的時間，早期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌的癌前病變可以有效阻止其病程的發(fā)展。但子宮內(nèi)膜癌前期病變的病理診斷一直是病理診斷中的難點(diǎn)。通常認(rèn)為Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌的癌前病變?yōu)樽訉m內(nèi)膜的非典型增生。Mutter及其國際子宮內(nèi)膜合作組曾于2000年提出子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變（endometrial intraepithelial neoplasia，EIN）這一術(shù)語，但其推廣及認(rèn)可程度并不理想。Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌的癌前病變的認(rèn)識與命名尚不統(tǒng)一。

子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率升高及年輕化趨勢迫切需要相應(yīng)的篩查方法，但目前世界上尚無有效的適用于大規(guī)模人群的子宮內(nèi)膜癌篩查手段。隨著血清學(xué)新的標(biāo)志物不斷出現(xiàn)、超聲等影像學(xué)技術(shù)研究的不斷深入、子宮內(nèi)膜采集器和子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一，子宮內(nèi)膜癌的篩查工作在不久的將來有望普及和推廣。在此之前，我們應(yīng)密切關(guān)注子宮內(nèi)膜癌的高危因素及子宮內(nèi)膜癌的常見癥狀，發(fā)現(xiàn)具有這些高危因素和癥狀后，盡快應(yīng)用我們文中介紹的高危人群篩查方法進(jìn)行檢查并行組織病理學(xué)診斷，確診為子宮內(nèi)膜癌或癌前病變后盡早治療。