一氧化氮聯(lián)合西地那非治療新生兒肺動(dòng)脈高壓療效及對血管內(nèi)皮及細(xì)胞因子影響

趙海燕 徐睿妍 寧 方

1.青海大學(xué)附屬醫(yī)院(西寧， 810000)；2.青海省西寧市婦幼保健院

新生兒肺動(dòng)脈高壓是新生兒常見的危重疾病，病死率可高達(dá)40%～50%[1]，一氧化氮(NO)具有擴(kuò)張血管作用，吸入治療可有效降低肺動(dòng)脈壓力，改善患兒病情。但NO也存在停用后出現(xiàn)反跳性肺血管痙攣、肺動(dòng)脈高壓等問題，且NO濃度升高和應(yīng)用時(shí)間延長均可增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。因此，有必要進(jìn)一步優(yōu)化新生兒肺動(dòng)脈高壓的診療方案。本研究探討NO聯(lián)合西地那非治療新生兒肺動(dòng)脈高壓的療效及對患兒血管內(nèi)皮功能、細(xì)胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月-2018年1月本院收治的肺動(dòng)脈高壓新生兒為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合新生兒肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。診斷依據(jù)包括患兒的癥狀、體征、心肌酶譜等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、心電圖、胸片和心臟彩超等，明確新生兒肺動(dòng)脈高壓的臨床診斷。排除先天性肺發(fā)育畸形、先天性心臟病等先天性疾病的；合并嚴(yán)重消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等器質(zhì)性疾病的；不能耐受本研究藥物治療等不能配合完成本研究治療的患兒。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核并批準(zhǔn)實(shí)施。在獲得患兒家長知情同意后，隨機(jī)將患兒分為觀察組和對照組。

1.2 治療方案

兩組患兒均密切監(jiān)測生命體征，保暖、氣管內(nèi)插管呼吸機(jī)輔助高頻通氣、維持酸堿平衡等支持治療，抗感染等常規(guī)治療措施。同時(shí)給予多巴胺注射液(亞邦醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))靜脈注射，使用劑量為5μg/(kg·min)。對照組加用NO吸入，劑量為5～20ppm。觀察組采用NO聯(lián)合西地那非治療方案，枸櫞酸西地那非片(輝瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn))口服或者鼻飼，劑量為0.5～1.0mg/kg，每6h服用1次。NO使用方法與對照組相同。兩組療程均為3d。

1.3 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①顯效：治療后患兒的癥狀、體征均顯著緩解，血?dú)夥治?、心臟彩超等指標(biāo)均顯著改善；②有效：治療后患兒癥狀、體征均有所緩解，血?dú)夥治?、心臟彩超等均有效改善；③無效：治療后患兒癥狀、體征及相關(guān)指標(biāo)無明顯改善，甚至有所加重[4]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

臨床療效；治療前后氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)、血氧飽和度(SaO2)、肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、缺血誘導(dǎo)因子(HIF-1α)、內(nèi)皮素-1(ET-1)以及NO。PaO2、PaCO2、SaO2通過ABL520型自動(dòng)血?dú)夥治鰞x(丹麥Radiometer公司生產(chǎn))檢測，PASP通過vivid4型彩色多普勒超聲心動(dòng)儀(美國GE公司生產(chǎn))測定。NT-proBNP、TNF-α、IL-8、HIF-1α、ET-1、NO采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測(美國R&D公司生產(chǎn)試劑盒)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況

兩組各納入34例。觀察組男性20例、女性14例，胎齡(39.5±2.1)周(36～42周)，日齡(2.4±0.5)d(1～7d)，出生體質(zhì)量(3142.0±42.4)g(2410～4130g)；原發(fā)疾病為吸入性肺炎 12例，圍生期窒息9例，呼吸窘迫綜合征6例，新生兒濕肺5例，感染性肺炎2例。對照組男性18例、女性16例，胎齡(39.6±2.2)周(37～42周)，日齡(2.5±0.4)d(1～7d)，出生體質(zhì)量(3207.1±40.2)g(2450～4140g)；原發(fā)疾病為吸入性肺炎15例，圍生期窒息7例，呼吸窘迫綜合征5例，新生兒濕肺5例，感染性肺炎2例。兩組患兒一般資料對比無差異(P>0.05)。

2.2 兩組臨床療效對比

觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效對比[例(%)]

2.3 兩組治療前后血?dú)夥治黾癙ASP對比

兩組治療后PaO2、SaO2均高于治療前，而PaCO2、PASP低于治療前，觀察組與對照組存在差異(均P<0.05)，見表2。

2.4 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)對比

兩組治療后NT-proBNP、TNF-α、IL-8、HIF-1α、ET-1均低于治療前，而NO高于治療前，觀察組與對照組存在差異(均P<0.05)，見表3。

表2 兩組治療前后血?dú)夥治黾癙ASP對比

at=3.039，P=0.004bt=4.550，P=0.000ct=6.039，P=0.000dt=2.709，P=0.009

表3 兩組血清學(xué)指標(biāo)的對比

at=4.301，P=0.000bt=8.633，P=0.000ct=9.710，P=0.000at=5.156，P=0.000bt=5.666，P=0.000ct=2.142，P=0.037

2.5 兩組治療不良反應(yīng)情況

兩組患兒治療過程均未發(fā)生相關(guān)藥物不良反應(yīng)。

3 討論

新生兒肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,常規(guī)治療方法包括原發(fā)病的治療、糾正缺氧和酸中毒狀態(tài)、擴(kuò)張肺血管等，但臨床療效并不十分理想。有報(bào)道稱新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的5年死亡率超過50%[7]。NO吸入是治療肺動(dòng)脈高壓的常用藥物。肺動(dòng)脈高壓新生兒由于血管內(nèi)皮受損，影響內(nèi)源性NO的合成，通過外源性NO的補(bǔ)充，緩解內(nèi)源性NO不足導(dǎo)致肺血管壓力上升的問題[8-9]。但停用NO后易出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓力反跳性升高，影響臨床療效。

在本研究中，NO聯(lián)合西地那非提高了總有效率，PaO2、PaCO2、SaO2的改善效果更優(yōu)，提高了肺動(dòng)脈高壓新生兒的臨床療效，糾正患兒的缺氧狀態(tài)。西地那非有抑制活性的磷酸二酯酶作用，有助于降低肺動(dòng)脈的壓力[10]。還可減少胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的水解，抑制鈣離子內(nèi)流而降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而舒張血管平滑肌。同時(shí)，cGMP濃度的升高可提高NO對肺血管的舒張作用[11-12]。兩者聯(lián)合應(yīng)用可更有效地舒張肺血管，降低肺動(dòng)脈壓力。本研究NO聯(lián)合西地那非治療后PASP和NT-proBNP均降低。右心衰竭是導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓新生兒死亡的重要原因[13]。由于血流動(dòng)力學(xué)的改變，患兒心臟容量負(fù)荷增加，心室肌細(xì)胞受到牽拉而導(dǎo)致BNP的分泌顯著增加。本研究觀察組更有效地降低了患兒的肺動(dòng)脈壓，減輕了心臟負(fù)荷，降低了心室肌細(xì)胞張力，從而降低患兒發(fā)生循環(huán)衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。

TNF-α對炎癥反應(yīng)有促進(jìn)作用，還可促進(jìn)肺血管收縮，加重肺動(dòng)脈高壓[14]。TNF-α、IL-8的高表達(dá)可造成肺血管炎癥反應(yīng)，不利于患兒病情緩解[15]。臨床研究顯示，肺動(dòng)脈高壓引起的缺氧狀態(tài)可導(dǎo)致血管活性物質(zhì)、相關(guān)細(xì)胞因子的異常分泌，推進(jìn)肺動(dòng)脈高壓的病理學(xué)改變[16]。HIF-1α是調(diào)控蛋白，在缺氧狀態(tài)下濃度上升，以適應(yīng)缺氧狀態(tài)[17]。本研究觀察組治療后的HIF-1α低于對照組，是由于缺氧狀態(tài)得到改善，促進(jìn)了HIF-1α下降。NO和ET-1的檢測可用于血管內(nèi)皮功能的評估。NO有良好的舒張血管作用。機(jī)體在缺氧狀態(tài)下內(nèi)源性NO下降，使肺血管舒張功能減弱，加重肺動(dòng)脈高壓病情[18]。ET-1是重要的縮血管因子。ET-1和NO動(dòng)態(tài)變化，是調(diào)節(jié)血管收縮和舒張功能，維持血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵[19-20]。本研究中，觀察組治療后ET-1降低的幅度和NO升高的幅度均大于對照組，說明NO聯(lián)合西地那非可更有效地改善患兒血管內(nèi)皮功能，緩解肺血管痙攣，降低肺動(dòng)脈壓力。

綜上所述，NO聯(lián)合西地那非可顯著改善肺動(dòng)脈高壓新生兒的血管內(nèi)皮功能，具有調(diào)節(jié)炎癥因子等細(xì)胞因子表達(dá)，提高新生兒肺動(dòng)脈高壓療效。