妊娠晚期母體血清VEGF、PlGF和sFlt-1對胎盤植入性疾病的預測價值

柳月霞 王東旭 魏菊紅 許德清

河南省南陽市第二人民醫(yī)院(473000)

胎盤植入性疾病(PAS)易導致產(chǎn)后出血、圍產(chǎn)期子宮切除，甚至死亡。在分娩前對孕婦胎盤植入準確診斷對改善預后及挽救孕婦生命具有重要意義。目前臨床主要根據(jù)高危因素結(jié)合彩色多普勒超聲和(或)MRI進行診斷[1]。近年來，血清學標志物預測妊娠期危重癥的價值被廣泛關(guān)注，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、可溶性酪氨酸激酶受體-1(SFlt-1)以及胎盤生長因子(PlGF)已被證實與胎盤血管增值異常及滋養(yǎng)細胞的侵襲有關(guān)[2]。本研究分析了妊娠晚期母體外周血清VEGF、SFlt-1和PlGF水平及對PAS的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2014年1月-2018年12月本院產(chǎn)科具有PAS高危因素孕婦臨床資料。納入標準：①單胎妊娠；②孕周28～40周；③于常規(guī)產(chǎn)檢并接受隨訪。排除標準：①既往接受過PAS治療；②患有妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等合并癥或妊娠特有疾?。虎劢诜眠^可能影響本研究檢測指標藥物。根據(jù)孕期隨訪及產(chǎn)后診斷結(jié)果分組：①非PAS組，經(jīng)產(chǎn)前篩查及產(chǎn)后確診為非PAS；②疑似PAS組，產(chǎn)前疑似PAS但隨訪或產(chǎn)后診斷為非PAS。③確診PAS組，產(chǎn)后診斷PAS。根據(jù)絨毛侵襲深度將產(chǎn)后確診PAS孕婦分為：①胎盤粘連組，絨毛組織僅僅黏附于子宮肌層表面；②胎盤植入組，指絨毛組織侵入子宮肌層深處。所有研究對象均簽署知情同意書，研究方法通過本院倫理委員會審核。

1.2 實驗室檢測

所有納入的對象均在清晨采集空腹靜脈血離心，酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血管VEGF、PLGF及sFlt-1，試劑盒購自上海生物科技公司。

1.3 篩查及診斷標準

參照胎盤植入診治指南(2015)[3]，產(chǎn)前疑似PAS根據(jù)臨床高危因素結(jié)合彩色多普勒超聲表現(xiàn)判斷，高危因素包括前次剖宮產(chǎn)史、前置胎盤、子宮穿孔史、胎盤植入史、流產(chǎn)≥2次及高齡妊娠等；彩色多普勒超聲提示胎盤部位正常結(jié)構(gòu)紊亂、彌漫性或局灶性胎盤實質(zhì)內(nèi)腔隙血流、胎盤后方正常低回聲區(qū)變薄或消失、子宮漿膜-膀胱交界處血管豐富。產(chǎn)后確診PAS根據(jù)分娩后臨床表現(xiàn)、彩色多普勒超聲表現(xiàn)或病理診斷(子宮切除者)：分娩后胎盤娩出不完整，或胎盤娩出后發(fā)現(xiàn)胎盤母體面不完整，或胎兒娩出后>30min胎盤仍不能自行剝離，伴或不伴陰道出血，行徒手取胎盤時剝離困難或發(fā)現(xiàn)胎盤與子宮肌壁粘連緊密無縫隙；彩色多普勒超聲表現(xiàn)同產(chǎn)前疑似PAS標準，病理學診斷為病變部位病理切片上可見胎盤絨毛直接侵入子宮肌層，且兩者間缺乏蛻膜組織。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS23.0統(tǒng)計分析，計量資料組間比較采用方差分析，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，預測效能采用受試者工作特征曲線(ROC)，計算曲線下面積(AUC)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料比較

確診PAS組85例，年齡(33.5±4.8)歲，孕(2.9±0.9)次，入組孕周(31.2±4.3)周；疑似PAS組19例，年齡(33.8±4.3)歲，孕(2.6±1.0)次，入組孕周(30.6±5.7)周；非PAS組60例，年齡(33.0±4.9)歲，孕(2.7±0.9)次，入組孕周(31.0±4.9)周。3組年齡、孕次及入組孕周無差異(P>0.05)。確診PAS組中胎盤粘連59例，年齡(34.4±5.2)歲，孕(3.0±1.1)次，入組孕周(31.6±4.0)周；胎盤植入組26例，年齡(33.8±5.7)歲，孕(3.0±0.9)次，入組孕周(30.1±5.5)周。兩組年齡、孕次及入組孕周無差異(P>0.05)。

2.2 不同組別各檢測指標比較

確診PAS組VEGF、PLGF均高于疑似PAS組和非PAS組，sFlt-1低于疑似PAS組及非PAS組(均P<0.05)；疑似PAS組及非PAS組間3項指標比較無差異(P>0.05)，見表1。

表1 不同組別各檢測指標比較

2.3 確診PAS組不同植入類型各檢測指標比較

確診PAS組中，胎盤植入組VEGF及PLGF均高于胎盤粘連組(P<0.05)，sFlt-1兩組間無差異(P>0.05)，見表2。

表2 確診PAS不同植入類型組間各檢測指標比較

2.4 各檢測指標對PAS的預測效能

通過ROC曲線分析，VEGF、PLGF對PAS具有預測價值(P<0.001)，而sFlt-1未見到預測價值(P>0.05)，見表3。

表3 各檢測指標對PAS的預測效能

3 討論

在妊娠過程中，絨毛組織浸潤與蛻膜組織反應之間的平衡是胎盤正常附著的基礎(chǔ)，當子宮內(nèi)膜缺失或蛻膜化缺陷時，滋養(yǎng)細胞過度入侵可能導致PAS[4]。而在此機制中胎盤血管的異常發(fā)揮著重要作用[5]。據(jù)研究[6]，PAS孕婦母胎界面出現(xiàn)異常血管結(jié)構(gòu)，分布復雜，血管管徑變大，甚至在患者膀胱子宮漿膜交界面有大量的相關(guān)血管形成及過度血液供應，進一步說明PAS過程可能存在胎盤血管的增生和重塑異常。

在胎盤發(fā)育過程中，VEGF可刺激血管內(nèi)皮細胞增殖，形成胎盤新生血管,在孕16周時達峰值后下降并趨穩(wěn)定。但有研究表明妊娠中晚期PAS孕婦胎盤VEGF表達高于正常孕婦，推測胎盤植入發(fā)生可能與VEGF上調(diào)有關(guān)[7]。另有學者[8]認為VEGF可以通過刺激血管增生，增加滋養(yǎng)細胞的侵襲能力，參與了胎盤植入的發(fā)生。PLGF的功能及結(jié)構(gòu)與VEGF有高度同源性，也可以激活血管內(nèi)皮細胞，促進其增殖、遷移[9]。關(guān)于PLGF與PAS的關(guān)系研究較少，但有報道認為正常妊娠中晚期孕婦血清PLGF與VEGF增長趨勢相似，并存在高度相關(guān)性[10]。SFlt-1能結(jié)合VEGF抑制其生物活性，刺激血管的增生異常，使滋養(yǎng)細胞進一步侵襲[11]，PAS孕婦血清及胎盤sFlt-1的表達均低于正常孕婦，且植入?yún)^(qū)胎盤組織中SFlt-1的表達量低于非植入?yún)^(qū)[12]。

本研究比較了妊娠晚期孕婦血清VEGF、PLGF、sFlt-1水平的差異，發(fā)現(xiàn)確診PAS孕婦血清VEGF及PLGF增高，sFlt-1降低，但疑似PAS組與非PAS組這3項指標未見差異；胎盤植入孕婦血清VEGF及PLGF水平高于胎盤粘連組，但sFlt-1無差異。說明血管相關(guān)因子VEGF、PLGF及sFlt-1可能參與了PAS的發(fā)生過程，其中VEGF及PLGF水平與胎盤侵入肌層的深度有關(guān)。此外，通過ROC曲線分析，VEGF、PLGF對PAS具有預測價值，其中VEGF的曲線下面積更接近1， 預測效能更高。

綜上所述，妊娠晚期胎盤植入患者血清VEGF、PLGF及sFlt-1水平的表達存在異常改變，臨床中將其聯(lián)合超聲影像學檢查，可能會大大提高篩查PAS的靈敏度和特異性，推測胎盤侵入肌層深度，從而達到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預的效果。但本研究僅比較胎盤植入的不同深度間血清相關(guān)指標差異，未比較胎盤植入范圍間可能差異，這也應是今后研究的重點和方向。