硫酸鎂注射液聯(lián)合低分子肝素鈉治療重度子癇前期療效及對GSN、VDBP和凝血功能影響

卜春艷 范永周 王素影 郭戰(zhàn)坤

河北省保定市婦幼保健院(071000)

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)子癇前期患者血管內(nèi)皮功能均出現(xiàn)不同程度損傷，且伴隨凝血機制異常[1-2]。重度子癇前期常規(guī)治療為鎮(zhèn)靜、解痙、降壓，臨床無法有效逆轉(zhuǎn)孕婦高凝狀態(tài)及并發(fā)癥。凝溶膠蛋白(GSN)和維生素D結(jié)合蛋白(VDBP)可抑制肌動蛋白聚集導(dǎo)致的血栓效應(yīng)，但異常時可導(dǎo)致肌動蛋白清除率下降，血栓和全身血管痙攣[3]。硫酸鎂注射液可有效舒張血管平滑肌，降低血壓[4]；低分子肝素鈉具有顯著抗凝、抗血栓作用[5]。硫酸鎂注射液聯(lián)合低分子肝素鈉可改善重度子癇前期患者血液凝集狀態(tài)和微循環(huán)，較傳統(tǒng)治療效果顯著[6]。但對GSN和VDBP的影響報道較少。鑒于此，本研究在觀察硫酸鎂注射液聯(lián)合低分肝素鈉治療重度子癇前期療效基礎(chǔ)上探討對血漿GSN、VDBP、血凝指標(biāo)和妊娠結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

重度子癇前期診斷按照相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其它妊娠并發(fā)癥、凝血障礙、自身免疫性疾病、慢性高血壓未控制者；②對本研究藥物過敏，近期服用抗凝藥物；③年齡18～40歲；④難以隨訪者。選擇2016年10月-2018年10月本院收治的診斷為重度子癇前期患者82例，采用隨機數(shù)字表法分組。本研究經(jīng)過本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均給予足夠休息、降壓、適度吸氧、擴容解痙、利尿劑、促胎肺成熟及飲食調(diào)節(jié)等常規(guī)措施。常規(guī)組：給予常規(guī)硫酸鎂解痙，地西泮鎮(zhèn)靜，心痛定控制血壓，浮腫嚴重者給予呋塞米利尿消腫，并檢查血漿蛋白水平，及時糾正低蛋白血癥，地塞米松肌肉注射促胎兒肺成熟。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上增加低分子肝素鈉和硫酸鎂注射液聯(lián)合治療，皮下注射低分子肝素鈉(杭州九源基因工程有限公司，6000U/支)4000U，每日一次。硫酸鎂注射液(湖南中南科倫藥業(yè)有限公司，10ml:2.5g/支)30ml，加入0.9%NaCl 250ml靜脈滴注，每日1次，持續(xù)治療1周。

1.3 觀察指標(biāo)

①療效：觀察治療前后收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、24h尿蛋白量；②治療前后酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測血清GSN、VDBP水平，TSA8000全自動凝血分析儀檢測凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)；③隨訪：所有孕婦均隨訪至妊娠終止，統(tǒng)計子癇發(fā)作、胎兒窒息、胎盤早剝、胎兒生長受限、HELLP 綜合征等不良妊娠結(jié)局；④觀察兩組治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)，治療前后采用雅培C16000生化分析儀測定患者空腹12h ALT、AST、BUN、Cr水平，高于正常2倍，停藥后不能自行恢復(fù)正常，判定為肝或腎損傷，血漿總蛋白<60g/L為低蛋白血癥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2.結(jié)果

2.1 基本臨床資料

共接收82例，兩組臨床資料比較無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床基線資料

2.2 療效指標(biāo)

治療前SBP、DBP、24h尿蛋白水平兩組無差異(P>0.05)；治療后兩組均降低，且觀察組低于常規(guī)組(均P<0.05)，見表2。

2.3 GSN、VDBP水平

治療前血漿GSN、VDBP水平兩組無差異(P>0.05)；治療后兩組均升高，且觀察組高于常規(guī)組(均P<0.05)，見表3。

2.4 凝血功能指標(biāo)

治療前血清PT、APTT、FIB水平兩組均無差異(P>0.05)；治療后兩組血清PT、APTT水平均升高， FIB水平均降低，觀察組變化幅度高于常規(guī)組(均P<0.05)。見表4。

表2 兩組治療前后療效指標(biāo)比較

a與治療前比較P<0.05

表3 兩組治療前后血漿蛋白水平比較

a與治療前比較P<0.05

表4 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較

a與治療前比較P<0.05

2.5 不良反應(yīng)及妊娠結(jié)局

觀察組出現(xiàn)1例低蛋白血癥，1例肝腎損傷，不良反應(yīng)率4.9%；常規(guī)組出現(xiàn)4例肝腎損傷，4例低蛋白血癥，不良反應(yīng)率19.5%；觀察組不良反應(yīng)率低于對照組(χ2=4.100，P<0.05)。觀察組子癇發(fā)作、胎盤早剝、胎兒生長受限、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血發(fā)生率均低于常規(guī)組(P<0.05)，胎兒窒息、HELLP 綜合征發(fā)病率兩組無差異(P>0.05)。見表5。

表5 兩組妊娠結(jié)局比較[例(%)]

3 討論

重度子癇前期是妊娠期特有疾病，其發(fā)病機制目前尚不十分清楚，胎盤缺血缺氧，促炎性因子、活性氧等釋放導(dǎo)致母體廣泛內(nèi)皮細胞損傷和功能障礙，出現(xiàn)高血壓、蛋白尿、水腫、凝血功能障礙、胎兒生長受限等臨床表現(xiàn),還可伴有持續(xù)頭痛、視覺障礙、頭痛等臨床癥狀[8]。抗凝，降壓、改善組織灌注可從微觀層面抑制疾病進展，達到治療目的[9]。

硫酸鎂注射液是目前臨床治療子癇前期的首選藥物，其對中樞神經(jīng)活動可產(chǎn)生抑制作用[10-11]。低分子肝素鈉對凝血-纖溶系統(tǒng)、血小板影響小[12]。重度子癇前期大鼠腎臟損傷模型注射低分子肝素可上調(diào)細胞外信號調(diào)節(jié)激酶，保護腎臟，進而降低血壓和蛋白尿[13]。治療重度子癇前期可減少系膜組織對腎小球毛細血管的壓迫和破壞, 改善局部血流[14]。本研究觀察組治療后血壓、24h蛋白尿明顯降低且低于常規(guī)組，說明其可更有效改善患者局部血液循環(huán)和內(nèi)環(huán)境，降低患者血壓，改善癥狀。因硫酸鎂無法針對病因進行治療，其降壓效果及速度不理想，加大劑量又存在鎂離子中毒的風(fēng)險，甚至危及患者生命；而低分子肝素通過促進抗凝血酶Ⅲ結(jié)合凝血酶，抑制凝血酶和多種凝血因子活動而發(fā)揮較強的抗凝作用；同時可減少紅細胞壓積，緩解血液濃縮狀態(tài)，起到降壓和保護腎臟的作用。本研究觀察組治療后血凝指標(biāo)PT、APTT增高，F(xiàn)IB降低，且優(yōu)于常規(guī)組，說明硫酸鎂注射液來聯(lián)合低分子肝素鈉具有改善血液循環(huán)作用。

GSN是具有直接保護血管內(nèi)皮細胞、增加肌動蛋白細絲溶解度作用，阻止凝血因子Ⅴa 消耗與異常分布。VDBP參與肌動蛋白清除系統(tǒng)，但GSN、VDBP含量降低時，肌動蛋白生長增多，導(dǎo)致微血管栓塞，動靜脈血管內(nèi)皮細胞損害，促使血凝塊形成。本研究觀察組治療后GSN、VDBP顯著升高。分析原因為低分子肝素鈣具有顯著抗凝血作用。硫酸鎂中總黃酮、硫酸鎂總苷具有降低血液粘滯度，抗血小板聚集和血細胞聚集，促使纖維蛋白原溶解，改善血流等作用[15]。硫酸鎂聯(lián)合低分子肝素鈉可能通過改善血液粘滯狀態(tài)，促進血液循環(huán)，加速肌動蛋白溶解，從而提高GSN和VDBP水平。本研究觀察組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率更低，與抗凝、改善循環(huán)作用機制密不可分。

綜上，硫酸鎂注射液聯(lián)合低分子肝素鈉可顯著降低重度子癇前期患者血壓和尿蛋白量，降低血液粘滯度，提高血漿GSN、VDBP水平，改善妊娠結(jié)局，是治療重度子癇前期有效方法。