復方阿膠漿防治癌癥化療后骨髓抑制療效和安全性的系統(tǒng)評價*

張明妍，鄭文科，楊豐文，李 越，張立雙，趙宏杰，季昭臣，王 輝，張俊華

（天津中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心，天津 301617）

據(jù)統(tǒng)計，全球每年約1 407萬人罹患癌癥，其中800多萬患者死亡[1]。中國癌癥每年新發(fā)病例約320萬，病死率為180.54/10萬，排在城市死亡的第1位、農(nóng)村死亡的第2位[1-2]，已嚴重威脅到人類的生命健康。

目前，放、化療是臨床上廣泛用于中晚期腫瘤的治療方法，但因藥物不能完全準確地作用于癌細胞，會引起一系列毒副反應。其中骨髓抑制是常見的劑量毒性反應之一，表現(xiàn)為貧血、白細胞減少、血小板減少等，導致放、化療被迫減量或停藥，降低臨床療效[3]。因此，減輕其骨髓抑制是保證療效的關(guān)鍵。研究表明中醫(yī)藥在防治癌癥放、化療骨髓抑制中能夠增效減毒，被廣泛使用[4]。

復方阿膠漿由阿膠、人參、黨參、熟地黃、山楂組成，具有補益氣血、滋補肝腎、健益脾胃的功效，可有效治療腫瘤相關(guān)性貧血、白細胞減少等，減輕化療后骨髓抑制，提高生活質(zhì)量[5]。其與化療聯(lián)用是否比常規(guī)化療具有優(yōu)勢，目前雖有多個研究發(fā)表，但尚無系統(tǒng)評價/Meta分析進行綜合證據(jù)評價。鑒此，本研究旨在通過檢索關(guān)于復方阿膠漿聯(lián)合放、化療治療癌癥的研究，系統(tǒng)評價復方阿膠漿輔助化療防治癌癥骨髓抑制的作用，為臨床治療提供有價值的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 病理學診斷為惡性腫瘤的患者。

1.1.3 干預措施 試驗組：復方阿膠漿聯(lián)合放/化療；對照組：單純放/化療。

1.1.4 結(jié)局指標 主要指標：白細胞計量，血紅蛋白濃度，血小板計量。次要指標：紅細胞計量，中性粒細胞計量，生活質(zhì)量評分，不良反應。

1.1.5 排除標準 重復發(fā)表、數(shù)據(jù)錯誤或不全、無法獲取全文等文獻。

1.2 文獻檢索 檢索 CNKI、WanFang、SinoMed、PubMed、EMbase和 The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，并補充灰色文獻。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索，時限從建庫至2017年3月。英文檢索詞有：Ejiao、E’jiao、collacoriiasin、compound Ejiao；中文檢索詞有：復方阿膠漿、化療、放療、隨機、隨機對照試驗。

1.3 文獻篩選及資料提取 由2位作者獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對。如遇分歧，經(jīng)討論解決。缺乏資料的研究與原作者聯(lián)系予以補充。文獻篩選過程中，先剔除重復文獻，再閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，剩余文獻閱讀全文，確定最終納入文獻。采用Access表進行資料提取，內(nèi)容包括：納入研究的基本信息；基線特征；干預措施；偏倚風險；結(jié)局指標。

1.4 偏倚風險評價 偏倚風險評價采用Cochrane 5.1.0手冊偏倚風險評價工具，主要包括隨機方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告及其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計分析 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料效應量表達采用比值比（OR）及95%置信區(qū)間（95%CI），計量資料效應量表達采用均數(shù)差（MD）及95%CI表示。首先采用χ2檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢驗（檢驗水準為α=0.1），并結(jié)合I2判斷異質(zhì)性大小。若P＞0.1、I2＜50%，則異質(zhì)性可接受，采用固定效應模型合并效應量；若P≤0.1、I2≥50%，則存在較顯著異質(zhì)性，需要分析異質(zhì)性來源。在排除明顯臨床異質(zhì)性后采用隨機效應模型合并效應量?？筛鶕?jù)臨床異質(zhì)性來源進行亞組或敏感性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初檢獲得152篇相關(guān)文獻，篩選后最終納入17個RCT[6-22]，均為化療研究。共1 139例患者，復方阿膠漿組572例，單純化療組567例。文獻篩選流程圖及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結(jié)果納入研究的基本特征見表1。偏倚風險評價顯示：9 個 RCT 報告隨機方法[6，8，10，15-17，20-22]，6 個為計算機隨機，3個為按病歷號等半隨機方法；1項研究說明分配隱藏[16]；1項研究使用盲法[16]；結(jié)局數(shù)據(jù)均完整，6 項報告退出或失訪記錄[6，9-11，16，22]；選擇性報告與其他偏倚來源均不詳。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 白細胞數(shù)量 納入 12 個 RCT[6-7，9-10，13-15，17-18，20-22]，其中8個為連續(xù)性變量，4個為二分類變量。8個RCT[6-7，9-10，17，20-22]隨機效應模型 Meta 分析顯示，復方阿膠漿組白細胞數(shù)量下降程度明顯低于對照組，其差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-0.71，95%CI（-1.14，-0.28），P=0.001]。根據(jù)療程進行亞組分析，隨機效應模型Meta分析顯示，治療3、4周白細胞下降程度差異均無統(tǒng)計學意義[MD=0.01，95%CI（-0.50，0.52），P=0.98；MD=-1.05，95%CI（-7.81，5.70），P=0.76]；包含多個療程的RCT白細胞數(shù)量下降程度差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.16，95%CI（-1.65，-0.67），P＜0.000 01]，見圖2。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig.1 Literaturescreening flow and results

4個RCT[13-15，18]固定效應模型Meta分析顯示，復方阿膠漿組白細胞下降所致骨髓毒性的例數(shù)明顯少于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義[OR=0.24，95%CI（0.13，0.48），P＜0.000 1]，見圖3。

2.3.2 血紅蛋白濃度 14個RCT[7-15，17-19，21-22]報告血紅蛋白濃度，其中10個為連續(xù)性變量，4個為二分類變量。10 個 RCT[7-12，17，19，21-22]隨機效應模型 Meta 分析顯示，復方阿膠漿組血紅蛋白濃度下降程度明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-10.34，95%CI（-15.10，-5.58），P＜0.001]，見圖 4。

4個RCT[13-15，18]固定效應模型Meta分析顯示，復方阿膠漿組血紅蛋白下降所致骨髓毒性的例數(shù)明顯少于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義 [OR=0.28，95%CI（0.14，0.54），P=0.000 2]，見圖5。

其中反應骨髓抑制療效的研究作漏斗圖，各研究在漏斗圖兩側(cè)分布基本對稱，提示存在發(fā)表性偏倚的可能性不大，見圖6。

2.3.3 血小板數(shù)量 納入 10 個 RCT[7，9-10，13-15，17-18，21-22]，6個為連續(xù)性變量，4個為二分類變量。6個RCT[7，9-10，17，21-22]固定效應模型 Meta 分析顯示，復方阿膠漿組血小板下降程度明顯低于對照組，其差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-20.94，95%CI（-35.63，-6.25），P=0.005]，見圖 7。

4個RCT[13-15，18]固定效應模型Meta分析顯示，兩組血小板下降所致骨髓毒性差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.58，95%CI（0.27，1.21），P=0.15]，見圖8。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of studiesincluded

圖2 復方阿膠漿組與單純化療組化療后白細胞下降量比較的Meta分析Fig.2 Meta analysisof leukopenia after chemotherapy in the compound Ejiao Jiang group and the pure chemotherapy group

2.3.4 紅細胞數(shù)量 納入 6 個 RCT[7，9，11-12，17，22]，隨機效應模型Meta分析顯示，復方阿膠漿組紅細胞計數(shù)下降明顯低于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.46，95%C（I-0.69，-0.23），P＜0.000 1]，見圖9。

根據(jù)療程進行亞組分析。隨機效應模型Meta分析顯示，治療4周紅細胞減少差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.59，95%CI（-0.71，-0.47），P＜0.000 01]；治療3周紅細胞減少差異無統(tǒng)計學意義（P=0.10），見圖9。

圖3 復方阿膠漿組與單純化療組化療后白細胞下降所致骨髓毒性比較的Meta分析Fig.3 Meta analysis of bone marrow toxicity caused by leukopenia after chemotherapy between the compound Ejiao Jiang group and thepurechemotherapy group

圖4 復方阿膠漿組與單純化療組化療后血紅蛋白下降量比較的Meta分析Fig.4 Meta analysis of the reduction of hemoglobin after chemotherapy between the compound Ejiao Jiang group and the purechemotherapy group

圖5 復方阿膠漿組與單純化療組化療后血紅蛋白下降所致骨髓毒性比較的Meta分析Fig.5 Meta analysisof bone marrow toxicity caused by decreased hemoglobin after chemotherapy between thecompound Ejiao Jiang group and thepure chemotherapy group

圖6 血紅蛋白濃度下降比較的漏斗圖Fig.6 Funnel plot for comparison of decrease in hemoglobin concentration

2.3.5 中性粒細胞計數(shù) 納入3個RCT[9，20，22]。固定效應模型Meta分析顯示，兩組中性粒細胞計數(shù)下降程度差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.10，95%CI（-0.66，0.47），P=0.73]，見圖 10。

2.3.6 生活質(zhì)量改善率 納入 7 個 RCT[7，9，13-14，18-19，22]。固定效應模型Meta分析顯示，復方阿膠漿組生活質(zhì)量改善率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=3.84，95%CI（2.07，7.11），P＜0.000 1]，見圖10。

2.3.7 不良反應 6 個 RCT[7，9，14，17-18，21]報告不良反應情況，隨機效應模型Meta分析顯示，兩組胃腸道反應、胸悶氣喘、呼吸困難、牙痛、咳嗽、聲音嘶啞、咽部不適和鼻出血發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義，見表2。

圖7 復方阿膠漿組與單純化療組化療后血小板下降量比較的Meta分析Fig.7 Meta analysis of the comparison between the compound Ejiao Jiang group and the pure chemotherapy group in the amount of postchemotherapy thrombocytopenia

圖8 復方阿膠漿組與單純化療組化療后血小板下降所致骨髓毒性比較的Meta分析Fig.8 Meta analysisof bone marrow toxicity caused by thrombocytopenia after chemotherapy in thecompound Ejiao Jiang group and the purechemotherapy group

圖9 復方阿膠漿組與單純化療組化療后紅細胞下降量比較的Meta分析Fig.9 Meta analysis of red blood cell decline after chemotherapy between the compound Ejiao Jiang group and the pure chemotherapy group

3 討論

對于癌癥放、化療后所致的骨髓抑制，西醫(yī)多采用利血生、鯊肝醇、粒細胞刺激因子等藥物，價格昂貴、療效欠佳，且維持時間短、易反復[4]。中藥具有作用平穩(wěn)、價廉、不良反應小等優(yōu)點，在腫瘤的整體治療中發(fā)揮著積極作用。癌癥患者久病虛損，多表現(xiàn)為虛證。中醫(yī)對虛證提出了“損者益之”的治療原則，復方阿膠漿即基于此理論組方而成，被廣泛用于防治癌癥放、化療后骨髓抑制。

研究過程中發(fā)現(xiàn)，納入的原始研究質(zhì)量較差、異質(zhì)性較大，主要表現(xiàn)在：1）干預復雜，化療方案多樣。每個研究運用不同的化療方案，其中一個RCT中化療方案多達8個。2）原發(fā)癌多樣。研究對象存在多個癌癥類型，最多達21種，原發(fā)癌的不同影響了化療方案的選擇。3）療程差異，化療方案的不同決定了療程的不一致性。4）結(jié)局指標差異大，難以合并。連續(xù)性變量作分類變量報告；指標選擇不一致，臨床相關(guān)性較低。5）方法學質(zhì)量較低。6）報告不完整。8項研究未說明化療方案，且多數(shù)未報告分配隱藏、盲法及其他偏倚等信息。

本研究的局限性：1）納入研究較少，證據(jù)強度較低；2）研究對象病情較重、不良反應較多，對癥治療中可能會用到多種藥物產(chǎn)生影響；3）未考慮原發(fā)癌種類、化療方案的不同。

圖10 復方阿膠漿組與單純化療組化療后中性粒細胞下降量比較的Meta分析Fig.10 Meta analysisof the comparison of neutrophilic granulocyte decline between the compound Ejiao Jiang group and the pure chemotherapy group after chemotherapy

圖11 復方阿膠漿組與單純化療組化療后生活質(zhì)量改善率比較的Meta分析Fig.11 Meta analysisof the improvement rate of life quality after chemotherapy between the compound Ejiao Jiang group and the pure chemotherapy group

表2 復方阿膠漿組與單純化療組防治骨髓抑制相關(guān)不良反應比較的Meta分析結(jié)果匯總Tab.2 Meta analysis results of prevention and treatment of adversereactionsrelated to bone marrow suppression between the compound Ejiao Jiang group and the chemotherapy group

綜上，當前RCT證據(jù)顯示，與單純化療相比，聯(lián)用復方阿膠漿防治化療后骨髓抑制，在防治白細胞、血紅蛋白、血小板、紅細胞減少和改善生活質(zhì)量方面有一定優(yōu)勢，且安全性較好；在中性粒細胞保護方面證據(jù)不足，存在一定風險。因納入研究質(zhì)量較低，上述結(jié)論仍需通過嚴格設計的高質(zhì)量研究進一步驗證。