乙肝表面抗原定量、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在慢性乙型肝炎病毒感染中的研究進(jìn)展

楊曉萌 李勇忠 譚敦勇

[摘要]慢性乙型肝炎患者中肝臟的損害嚴(yán)重程度與患者的血清中病毒復(fù)制和宿主免疫系統(tǒng)的相互作用有關(guān)。調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞作為一個具有免疫抑制功能的T細(xì)胞亞群，是機體免疫耐受的關(guān)鍵成分，通過抑制效應(yīng)T細(xì)胞對乙型肝炎病毒（HBV）的免疫反應(yīng)，從而抑制HBV誘導(dǎo)的對肝細(xì)胞的免疫攻擊。乙肝表面抗原作為T細(xì)胞的靶抗原，也參與了免疫應(yīng)答反應(yīng)。本文就乙肝表面抗原定量、Treg細(xì)胞在慢性HBV感染中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]慢性乙型肝炎；乙型肝炎表面抗原；乙型肝炎病毒；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；細(xì)胞免疫；免疫抑制

[中圖分類號] R512.6+2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2019）4（a）-0024-04

[Abstract] The severity of liver damage in patients with chronic hepatitis B is related to the interaction between virus replication in the patients′ serum and the host immune system. Regulatory T cell （Treg）， as a T cell subset with immunosuppressive function， is a key component of immune tolerance. By inhibiting the immune response of T cells to Hepatitis B virus， the immune attack on liver cells induced by Hepatitis B virus can be suppressed. Hepatitis B surface antigen， as a target antigen of T cells， also participates in the immune response. This article reviews the research progress of quantitative HBsAg and Treg cells in chronic hepatitis B infection.

[Key words] Chronic hepatitis B； Hepatitis B surface antigen； Hepatitis B virus； Regulatory T cell； Cellular immunity； Immunosuppression

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的血清學(xué)標(biāo)志物特點之一是乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）持續(xù)陽性，近年來研究表明HBsAg定量水平是反映機體免疫狀態(tài)的血清學(xué)指標(biāo)，血清HBsAg水平與肝組織中共價閉合環(huán)狀DNA（covalently closed circularDNA，cccDNA）水平成正相關(guān)[1]，在一定程度上反映病毒的復(fù)制，在預(yù)測慢性HBV感染的自然轉(zhuǎn)歸、抗病毒療效、停藥復(fù)發(fā)中具有重要作用。調(diào)節(jié)性T（regulatory T，Treg）細(xì)胞是細(xì)胞免疫中重要的調(diào)節(jié)細(xì)胞，通過抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化與增殖，下調(diào)機體對HBV的免疫應(yīng)答水平，從而減輕過度的免疫損害，與機體感染乙肝病毒后的耐受、發(fā)病及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)[2]。目前對HBsAg與Treg細(xì)胞的研究不少，但研究大多樣本量不足，突破性結(jié)果尚缺乏，本文對HBsAg定量、Treg細(xì)胞在慢性HBV感染中的研究現(xiàn)狀和意義進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步探討乙型肝炎的免疫治療提供理論依據(jù)。

1 HBsAg定量與慢性HBV感染

1.1 HBsAg概述

HBsAg是HBV S基因表達(dá)的一種病毒包膜蛋白質(zhì)，是HBV感染后最先出現(xiàn)的病毒學(xué)標(biāo)志。HBsAg的合成途徑較為復(fù)雜，大部分發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。HBsAg有兩個合成途徑，一個是以cccDNA為模板進(jìn)行轉(zhuǎn)錄翻譯，另一個是以宿主基因中整合的HBV-DNA序列為模板進(jìn)行轉(zhuǎn)錄翻譯[3]。HBsAg的合成與分泌受病毒和宿主等多種因素調(diào)控，它的出現(xiàn)與宿主體內(nèi)活躍的cccDNA轉(zhuǎn)錄有關(guān)，是細(xì)胞感染的標(biāo)志。HBsAg攜帶B細(xì)胞和T細(xì)胞表位，提供保護(hù)性免疫的免疫原，引起宿主的免疫應(yīng)答[4]。HBsAg還可調(diào)節(jié)cccDNA的數(shù)量，在抗病毒反應(yīng)中可看作判斷機體免疫應(yīng)答的指標(biāo)，評估血清HBV-DNA水平[5]。

1.2 HBsAg定量在慢性HBV感染自然轉(zhuǎn)歸中的意義

目前，國內(nèi)外對于HBV感染自然史中認(rèn)為HBsAg水平在免疫耐受期最高，進(jìn)入免疫清除期后開始下降，在低復(fù)制期降到最低，再活躍期再度升高[6-7]，提示血清HBsAg表達(dá)與不同的免疫背景有關(guān)。HBsAg與HBV-DNA在免疫清除期成正相關(guān)[6]，說明隨著宿主對HBV特異性免疫的建立，機體對病毒的免疫清除不斷增強，完整病毒顆粒數(shù)量減少，HBsAg濃度與HBV-DNA載量均有下降。再活躍期HBsAg濃度高于低復(fù)制期，對于HBeAg陰性慢性乙型肝炎（CHB）患者這可能意味著，HBsAg水平越高，越有可能伴隨乙肝的活動。HBsAg在HBV感染自然史中的不同時期具有不同程度的表達(dá)，HBeAg陰性CHB患者及肝硬化患者的HBsAg水平低于免疫耐受期、免疫清除期患，HBsAg定量檢測不僅可應(yīng)用于乙肝的鑒別診斷，還可應(yīng)用于疾病分期，幫助我們判斷疾病進(jìn)展情況[8]。

HBsAg在HBV感染自然史中的應(yīng)用包括以下幾個方面。①預(yù)測疾病活動：HBsAg有助于判斷疾病活動狀態(tài)，HBsAg水平可以幫助HBeAg陽性患者區(qū)分免疫耐受和免疫清除[9]，HBsAg水平在HBeAg陰性的活動性患者中往往高于非活動性患者[10]，HBsAg可以預(yù)測HBeAg陰性患者的非活動性疾病。HBsAg聯(lián)合HBV-DNA定量檢測，可識別非活動性HBV攜帶者。Park等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg和HBV-DNA相結(jié)合能預(yù)測疾病的活動，HBsAg水平>850 IU/ml同時HBV-DNA>850 IU/ml能預(yù)測HBV復(fù)制的重新激活，其診斷準(zhǔn)確率為84.6 %。②預(yù)測HBsAg陰轉(zhuǎn)率：基線HBsAg水平以及HBsAg下降速度是預(yù)測HBsAg清除的重要指標(biāo)。一項對照研究顯示[10]，HBeAg陰性患者的HBsAg整體下降較慢，最后隨訪較初始治療HBsAg下降大于1 log10 IU/ml者有較高的HBsAg消失率，提示HBsAg下降，病毒抑制，機體得到較強的免疫控制。③預(yù)測疾病進(jìn)展：HBsAg定量水平在慢乙肝、肝硬化、肝癌患者中呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢，并且與同一患者體內(nèi)檢出HBV-DNA水平存在明顯的正相關(guān)性[12]。HBsAg聯(lián)合HBV-DNA檢測可預(yù)測肝臟疾病進(jìn)展風(fēng)險，在HBV-DNA低值或檢測不到的情況下，HBsAg的定量檢測可作為HBsAg清除、療效判斷和肝細(xì)胞癌發(fā)展的預(yù)測因素[13]。

1.3 HBsAg定量與抗病毒治療的關(guān)系

近年來國際上關(guān)于慢乙肝治療終點提出了不同的治愈終點，但總體目標(biāo)一致，清除HBsAg、獲得對HBV感染持久的免疫控制是我們共同努力的方向。HBV感染狀態(tài)下，不同病程階段的HBsAg水平具有明顯差異[14]，HBsAg的定量檢測能幫助判斷CHB患者的免疫情況及抗病毒治療效果，根據(jù)HBsAg的動態(tài)變化選擇停藥時機。

基線HBsAg水平較低但血清HBV-DNA水平不高的患者往往會產(chǎn)生持續(xù)的病毒學(xué)反應(yīng)，基線HBsAg<10000 IU/mL預(yù)測持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的敏感性為86%，特異性為56%[15]。在PegIFN-α治療過程中，HBeAg陽性患者治療24周HBsAg和HBV-DNA的定量水平是治療應(yīng)答的預(yù)測因素[16]。治療24周HBsAg<1500 IU/ml，繼續(xù)單藥治療至48周可獲得較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率[17]。普通IFN治療無應(yīng)答的HBeAg陽性患者給予延長PegIFN-α療程，有更高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及HBsAg轉(zhuǎn)陰率[18]。對于HBeAg陰性的CHB患者，采用PegIFN-α治療的患者停藥隨訪24周時HBsAg消失率為3%，停藥隨訪至5年時增加至12%[19]，有研究顯示，延長PegIFN-α療程至2年可提高治療應(yīng)答率[20]，但由于干擾素的不良反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)因素等原因，臨床中應(yīng)用受限。干擾素常規(guī)療程治療可獲得較高的HBsAg轉(zhuǎn)陰率，應(yīng)用干擾素治療的HBsAg下降幅度比核苷類藥物治療的更大[21]。替諾福韋的長期治療也可獲得較高的HBsAg轉(zhuǎn)陰率，HBeAg陽性患者替諾福韋治療8年，其HBsAg轉(zhuǎn)陰率可達(dá)13%，但HBeAg陰性患者比陽性患者的HBsAg轉(zhuǎn)陰率低[22]。

2 Treg細(xì)胞與慢性HBV感染

2.1 Treg細(xì)胞概述

Treg細(xì)胞是一類具有免疫抑制功能的T細(xì)胞亞群，是細(xì)胞免疫中重要的調(diào)節(jié)細(xì)胞，在維持機體免疫耐受方面起著關(guān)鍵作用。Treg細(xì)胞與感染性疾病的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，越來越多的文獻(xiàn)報道表明Treg細(xì)胞可以在急性和慢性病毒感染階段發(fā)揮對抗病毒T細(xì)胞反應(yīng)的抑制作用。Treg細(xì)胞的標(biāo)志物為CD4、CD25、Foxp3，F(xiàn)oxp3可特異性高表達(dá)于Treg細(xì)胞，是決定Treg細(xì)胞生長發(fā)育、功能發(fā)揮的關(guān)鍵因子，可作為鑒別Treg細(xì)胞的標(biāo)志[23]。

2.2 Treg細(xì)胞在慢性HBV感染者中的表達(dá)

人體感染HBV后，Treg細(xì)胞一方面通過抑制效應(yīng)T細(xì)胞對HBV的免疫反應(yīng)，從而抑制HBV誘導(dǎo)的對肝細(xì)胞的免疫攻擊；另一方面可介導(dǎo)免疫耐受，導(dǎo)致病毒持續(xù)存在，病情慢性化。近年來多數(shù)研究顯示，Treg細(xì)胞與HBV-DNA載量成正相關(guān)，且與病情進(jìn)展相關(guān)[24-25]，病毒復(fù)制越活躍，Treg細(xì)胞的比例越高，可能高表達(dá)的Treg細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用，促進(jìn)了病毒的復(fù)制。但也有不同研究顯示，CHB患者Treg細(xì)胞的變化與谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的變化成正相關(guān)，與HBV-DNA水平的變化無相關(guān)性[23，26]，重度CHB患者的Treg細(xì)胞比例明顯高于輕中度患者及健康對照者[23]，Treg細(xì)胞與ALT成正相關(guān)，提示炎癥程度越重，Treg細(xì)胞的比例越高。也有與之有出入的研究結(jié)果顯示[27]，輕、中和重度的患者中Treg細(xì)胞表達(dá)沒有明顯差異。張靜[28]的研究中發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒感染者Treg細(xì)胞表達(dá)率高于健康對照者，且在無癥狀攜帶者、CHB、乙肝肝硬化、乙肝相關(guān)性肝癌患者中有逐漸升高趨勢，說明隨著病情的進(jìn)展，Treg細(xì)胞表達(dá)逐漸增高。但也有不同研究顯示[25]，重型CHB患者外周血Treg細(xì)胞的百分率低于乙肝病毒攜帶者及健康對照者，乙肝病毒攜帶者外周血Treg細(xì)胞的百分率最高。目前關(guān)于慢性HBV感染者Treg細(xì)胞濃度是否增加以及與HBV復(fù)制的關(guān)系尚存在爭議。

2.3 Treg細(xì)胞與CHB抗病毒療效

大量研究表明，乙型肝炎的肝損傷并不是HBV復(fù)制而直接殺傷肝細(xì)胞，而是由于HBV引起的免疫應(yīng)答導(dǎo)致的肝臟病理損傷。Treg細(xì)胞在其中發(fā)揮了重要作用，通過抑制病毒，減輕免疫損傷，但同時也介導(dǎo)免疫耐受，導(dǎo)致病情慢性化。目前CHB的抗病毒藥物主要有干擾素和核苷（酸）類似物。干擾素抗病毒治療時程有限，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，但因發(fā)熱、骨髓抑制等不良反應(yīng)和應(yīng)用不方便、經(jīng)濟(jì)等因素，臨床應(yīng)用不廣泛。核苷（酸）類似物抑制病毒效率高，但治療時間長，且沒有確切的停藥時機，長期使用也有可能發(fā)生耐藥，停藥后更易導(dǎo)致病毒學(xué)反彈，相同治療時間對于HBsAg的清除率沒有干擾素治療高。目前對于核苷類序貫PegIFN-α治療，追求更多患者的臨床治愈正成為研究熱點，而免疫治療是CHB治療的突破點，通過研究Treg細(xì)胞與HBV感染者抗病毒療效之間的關(guān)系，探索CHB新的治療策略。

有研究表明[29]，基線治療時，HBeAg陰性患者中Treg細(xì)胞的頻率明顯低于HBeAg陽性患者，在替比夫定治療24周期間，Treg細(xì)胞頻率與HBeAg水平成正相關(guān)，治療基線時Treg細(xì)胞頻數(shù)越低，發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的可能性越大。張弦等[30]研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者恩替卡韋治療48周后，外周血Treg細(xì)胞及HBV-DNA均低于治療前，且恩替卡韋治療前后，外周血Treg細(xì)胞與血清ALT、HBV-DNA均成正相關(guān)，提示恩替卡韋對CHB患者的免疫調(diào)節(jié)活性可能與Treg細(xì)胞水平下調(diào)有關(guān)，Treg細(xì)胞下降能夠增強機體特異性清除HBV的反應(yīng)，恩替卡韋可能通過免疫調(diào)節(jié)起到抑制病毒的作用。薛海波等[31]的研究表明，CHB患者在接受干擾素抗病毒治療期間及治療后，其外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例均較治療前有下降，在治療及停藥期間，完全應(yīng)答組和部分應(yīng)答組患者的Treg細(xì)胞比例一直在下降，治療期間HBV-DNA陰轉(zhuǎn)患者的Treg細(xì)胞比例逐漸下降且明顯低于未轉(zhuǎn)陰的患者，治療期間發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者Treg細(xì)胞比例逐步下降且明顯低于未轉(zhuǎn)換的患者。在一項探討干擾素與核苷（酸）類似物治療對CHB患者外周血Treg細(xì)胞水平影響差異的研究中發(fā)現(xiàn)[32]，干擾素與核苷（酸） 類似物治療的患者其Treg細(xì)胞均呈下降趨勢，兩組患者治療第9個月時其差異有統(tǒng)計學(xué)意義。干擾素與核苷（酸） 類似物均能夠持續(xù)抑制病毒復(fù)制，干擾素對CHB患者外周血Treg細(xì)胞水平變化的影響比核苷（酸）類似物更大，提示干擾素可能在免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞免疫中發(fā)揮更大的作用，具體機制有待進(jìn)一步研究。

3小結(jié)與展望

HBsAg在慢性HBV感染自然過程的不同階段具有不同程度的表達(dá)，HBsAg陰轉(zhuǎn)及下降可預(yù)測持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，HBsAg定量檢測有助于對CHB患者制定最好的治療和管理方案。隨著臨床治愈的注重，乙型肝炎的免疫治療成為新的研究熱點，目前關(guān)于HBsAg在HBV感染免疫中的作用需更深一步的研究。Treg細(xì)胞在HBV感染免疫中發(fā)揮了重要作用，其免疫抑制功能已被大多學(xué)者報道，但其發(fā)揮作用的具體機制卻仍未被闡明?，F(xiàn)有的關(guān)于Treg細(xì)胞研究雖然很多，但突破性的研究并不多見，有待于多地區(qū)、大樣本的研究，同時也離不開Treg細(xì)胞基礎(chǔ)性研究的突破，闡明其發(fā)揮免疫抑制作用的詳細(xì)機制，幫助深入了解HBV感染的慢性化機制，以期給CHB帶來新的治療手段。

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（收稿日期：2018-10-24 本文編輯：許俊琴）