芪天湯聯(lián)合氯沙坦鉀片治療早期糖尿病腎病的臨床研究

譚志雄 張建英 陳富升

韶關(guān)市中醫(yī)院（廣東韶關(guān)512026）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病嚴(yán)重微血管并發(fā)癥，目前是我國(guó)引起終末期腎病的主要病因之一，也是糖尿病患者的常見死因［1］。早期DN 以持續(xù)性微量白蛋白尿?yàn)橹饕卣?，是全身微血管病變的一部分。其主要病理改變?yōu)橄的U(kuò)張、細(xì)胞外基質(zhì)積聚，最終導(dǎo)致腎小球硬化及間質(zhì)纖維化［2］。治療的關(guān)鍵是在早期控制蛋白尿，延緩病情進(jìn)展。一旦進(jìn)入臨床蛋白尿期則整個(gè)病理改變不可逆轉(zhuǎn)，最終進(jìn)入終末期腎臟病。DN 的病理改變與中醫(yī)的“久病必虛”“久病必瘀”的理論相契合，臨床上報(bào)道采用益氣活血的理論，治療早期DN 取得良好療效［3-4］。黃芪與紅景天配伍原是我院省中醫(yī)容兆宇主任治療慢性腎炎的常用藥對(duì)，用于慢性腎炎氣虛血瘀證的患者，常取得良好效果。筆者跟師學(xué)習(xí)后，發(fā)現(xiàn)用芪天湯煎液口服對(duì)早期糖尿病腎病氣虛血瘀證的患者亦可取得滿意療效，但目前該方尚無治療DN 的報(bào)道，故本研究擬采用隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)價(jià)芪天湯治療早期DN 的臨床療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象2016年7月至2018年10月，在韶關(guān)市中醫(yī)院門診和住院部診斷糖尿病腎?、笃?，辯證為氣虛血瘀證的患者65 例。采用隨機(jī)數(shù)法將進(jìn)行分組。診斷標(biāo)準(zhǔn)：按中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)2010年版《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》和美國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)2007年提出的糖尿病腎臟疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)及丹麥學(xué)者M(jìn)OGENSEN 的DN 診斷分期方法進(jìn)行：2 型DN 患者，病史＞5年，3 個(gè)月內(nèi)尿檢查連續(xù)兩次UAER 在20 ～200 μg/min（30 ～300 mg/24 h），并排除近期感染性疾病、惡性高血壓、心衰等引起尿白蛋白增加的因素者，可診斷為早期DN（相當(dāng)于Mogensen 分期Ⅲ期）。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)癥候評(píng)分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002 版）及2007年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》（試行方案）制定。辨證為氣虛血瘀之證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）低蛋白血癥，白蛋白＜30 g/L；（2）頑固性高血壓；（3）半年內(nèi)曾有糖尿病高滲性昏迷、酮癥酸中毒、難以控制的高血壓、心腦血管事件等危重病者；（4）患有惡性腫瘤、精神病者或處于妊娠期、哺乳期的婦女。所有患者入組前均簽訂研究知情同意書，本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

1.2.1 基礎(chǔ)治療所有患者均進(jìn)行正確的糖尿病健康知識(shí)以及腎病常識(shí)教育，進(jìn)行適量運(yùn)動(dòng)；進(jìn)行飲食指導(dǎo)，優(yōu)質(zhì)蛋白飲食?？刂蒲?，依據(jù)血糖情況使用口服降糖藥或胰島素治療，避免有腎損害風(fēng)險(xiǎn)的降糖藥，嚴(yán)格控制血糖在達(dá)標(biāo)范圍內(nèi)：FBG＜6.1 mmol/L，PBG＜10.0 mmol/L，HbA1C＜7%。

1.2.2 對(duì)照組氯沙坦鉀片50 mg口服，每日1次。

1.2.3 治療組氯沙坦鉀片50 mg 口服，每日1 次；芪天湯（黃芪30 g、紅景天15 g）口服，煎藥機(jī)煎成200 mL，每袋包裝100 mL；每日早晚各100 mL 服用。以上中藥由韶關(guān)市中醫(yī)院藥房提供，黃芪產(chǎn)自內(nèi)蒙古，紅景天產(chǎn)地新疆。由韶關(guān)市中醫(yī)院煎藥室煎煮30 min 后真空包裝。

1.2.4 療程總療程8 周。在治療觀察期間，所有病例除以上藥物治療外，不得使用其他改善蛋白尿、腎功能的中西藥物，如蟲草制劑、復(fù)方酮酸片等。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 主要療效指標(biāo)尿白蛋白排泄率、中醫(yī)癥候積分。

1.3.2 次要觀察指標(biāo)血肌酐、估算腎小球?yàn)V過率（CKD-EPI 公式）、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂。

1.3.3 中醫(yī)療效評(píng)價(jià)根據(jù)中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)主證癥狀積分評(píng)定，主癥：倦怠乏力、氣短懶言、自汗、面色黧黑、口唇紫暗、胸脅或腰背痛、肢體疼痛、肢體麻木；根據(jù)嚴(yán)重程度評(píng)為輕度1 分，中度2 分，3 分重度，癥狀消失0 分。

采用尼莫地平方法：（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×l00%，以百分?jǐn)?shù)表示。具體標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）痊愈：中醫(yī)臨床癥狀消失或基本消失，證候積分減少≥90%；（2）顯效：證候積分較治療前下降≥70%，＜90%；（3）有效：證候積分較治療前下降≥30%，＜70%；（4）無效：證候積分較治療前下降＜30%。

1.3.4 不良反應(yīng)觀察有無不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間資料比較，組內(nèi)前后比較使用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)表示，兩組的構(gòu)成比較采用卡方檢驗(yàn)。兩組等級(jí)資料比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共納入65 例患者，其中治療組33例，對(duì)照組32 例，見表1。兩組在年齡、性別、年齡及病程間的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison the general data between the two groups ±s

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison the general data between the two groups ±s

組別治療組對(duì)照組t/χ2值P 值例數(shù)33 32性別（例）男20 18 0.011 0.917女13 14年齡（歲）63.1±7.6 62.4±7.7 0.009 0.851病程（年）7.3±2.2 6.9±2.1 0.871 0.356

2.2 中醫(yī)療效評(píng)價(jià)治療8 周后，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，兩組中醫(yī)癥候療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P =0.018），治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，見表2。

表2 治療后兩組中醫(yī)癥候療效比較Tab.2 Comparison of TCM symptoms curative effect after treatment between the two groups

2.3 尿白蛋白排泄率、血肌酐、eGFR 結(jié)果兩組治療前后比較，尿白蛋白排泄率有顯著改變，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），兩組治療后尿蛋白排泄率均下降。治療后兩組間比較，治療組的尿白蛋白排泄率下降優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組血肌酐、eGFR 與治療前比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療后血肌酐、eGFR 比較，治療組較對(duì)照組血肌酐下降，eGFR 上升，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組尿白蛋白排泄率、血肌酐、eGFR 比較Tab.3 Comparison of UAER，serum creatinine，eGFR before andafter treatment between the two groups ±s

表3 兩組尿白蛋白排泄率、血肌酐、eGFR 比較Tab.3 Comparison of UAER，serum creatinine，eGFR before andafter treatment between the two groups ±s

注：與本組治療前比較，*P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

組別治療組例數(shù)33對(duì)照組32時(shí)間治療前治療后治療前治療后t 值P 值尿白蛋白排泄率（μg/min）141.64±43.63 87.97±29.85*△139.22±41.99 108.01±38.61*-2.344 0.022血肌酐（μmol/L）107.42±27.66 91.55±18.93*△102.53±26.31 103.31±25.45-2.119 0.038 eGFR（mL/min×1.73m2）63.41±26.34 74.16±18.92*△62.32±24.74 63.43±23.67 2.861 0.029

2.4 糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h 血糖結(jié)果治療組糖化血紅蛋白與治療前比較，與對(duì)照組治療后比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組空腹血糖與治療前比較，與對(duì)照組治療后比較，兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。餐后2 h 血糖兩組治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h 血糖比較Tab.4 Comparison of glycosylated hemoglobin，fasting blood glucose，2 h postprandial plasma glucose before and after treatment betweenthe two groups ±s

表4 兩組糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h 血糖比較Tab.4 Comparison of glycosylated hemoglobin，fasting blood glucose，2 h postprandial plasma glucose before and after treatment betweenthe two groups ±s

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；與本組治療前比較，#P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

組別治療組例數(shù)33對(duì)照組32時(shí)間治療前治療后治療前治療后t 值P 值糖化血紅蛋白（%）7.52±1.41 6.84±1.21#△7.51±1.36 7.42±0.79-0.287 0.035空腹血糖（mmol/L）7.57±1.46 6.72±1.01*△7.55±1.36 7.38±1.22-0.321 0.021餐后2 h 血糖（mmol/L）10.56±1.06 9.65±0.72 10.72±0.93 9.46±0.85 0.472 0.562

2.5 血脂結(jié)果治療組高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯治療后與本組治療前相比均下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。與對(duì)照組治療后比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；提示治療后低密度脂蛋白、甘油三酯下降，高密度脂蛋白上升。見表5。

表5 兩組血脂情況結(jié)果比較Tab.5 Comparison of blood lipids before and after treatmentbetween the two groups ±s

表5 兩組血脂情況結(jié)果比較Tab.5 Comparison of blood lipids before and after treatmentbetween the two groups ±s

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；與本組治療前比較，#P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P ＜0.01

組別治療組例數(shù)33對(duì)照組32時(shí)間治療前治療后治療前治療后t 值P 值高密度脂蛋白（mmol/L）1.19±0.27 1.38±0.20#△1.21±0.31 1.18±0.23 3.343 0.002低密度脂蛋白（mmol/L）3.76±0.43 2.81±0.35#△3.68±0.39 3.42±0.50-5.386 0.001甘油三酯（mmol/L）3.93±1.32 1.95±0.73*△3.86±1.41 3.45±1.39-6.012 0.000

2.6 不良反應(yīng)治療過程未見不良反應(yīng)。

3 討論

早期DN 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為代謝紊亂、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激、炎癥介質(zhì)及表觀遺傳學(xué)的基因修飾等因素均參與疾病的發(fā)生發(fā)展［5］，目前尚無精準(zhǔn)的治療藥物。蛋白尿是腎損傷的標(biāo)志，也是導(dǎo)致DN 患者腎功能下降獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前臨床以蛋白尿?yàn)橹委熌繕?biāo)的措施可改善DN患者的結(jié)局［6］。

古代中醫(yī)無DN 一說，現(xiàn)代中醫(yī)名家如邵朝弟教授［7］認(rèn)為DN 屬于“消渴下消”病證范疇，是消渴病程遷延發(fā)展而來。病機(jī)主要是由陰虛燥熱逐步發(fā)展為氣陰兩虛，最終致陰陽兩虛；同時(shí)病久入絡(luò)，氣虛、陰虛可致瘀，陽虛、水停等亦可致瘀。故實(shí)邪當(dāng)中尤以瘀血最為關(guān)鍵，貫穿疾病始終。楊霓芝教授［8］則認(rèn)為，DN 屬于中醫(yī)“消渴腎”，病性為本虛標(biāo)實(shí)，正虛主要是氣陰兩虛、脾腎氣（陽）虛等；邪實(shí)主要為瘀血、痰濕等。氣為血之帥，氣虛則血行不利，血瘀因氣虛而生，而氣虛因瘀血而逐漸加重，氣虛與血瘀相互作用，正氣長(zhǎng)久難復(fù)，共同導(dǎo)致DN 長(zhǎng)久不愈。因此氣虛血瘀貫穿于DN 病程始終，益氣活血是治療早期DN 患者的一種切實(shí)可行的方法。

芪天湯由黃芪30 g、紅景天15 g 組成，黃芪與紅景天二者聯(lián)合針對(duì)“氣虛血瘀”的病機(jī)，益氣活血減輕蛋白尿，發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用。方中黃芪具有益氣固表，補(bǔ)氣升陽，利水消腫，托毒生肌的功效，是腎病常用中藥。蔡然等［9］研究發(fā)現(xiàn)黃芪注射液可降低早期DN 患者的尿蛋白及白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等指標(biāo)，改善微炎癥狀態(tài)和減少炎癥對(duì)腎小球的損傷，起到保護(hù)腎臟的作用。其還能通過抗氧化作用、調(diào)節(jié)內(nèi)皮素、改善血小板功能以及調(diào)節(jié)糖代謝等改善高糖導(dǎo)致的腎臟病理狀態(tài)［10］。紅景天首載于《四部醫(yī)典》，描述其“性平、味澀、能補(bǔ)腎、理氣養(yǎng)血”。紅景天具有降低血黏度、改善血糖及脂質(zhì)代謝［11］，減輕高級(jí)氧化蛋白產(chǎn)物（AOPPs）水平［12］，提高超氧化物歧化酶（SOD）水平［13］以及減輕氧自由基損傷細(xì)胞的等作用。研究表明紅景天提取物可以抑制高糖誘導(dǎo)的大鼠腎小球系膜細(xì)胞株增殖，減少分泌纖維連接蛋白、層黏連蛋白和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 等細(xì)胞外基質(zhì)及因子的水平，從而延緩腎小球硬化［14］。上述提示芪天湯保護(hù)腎臟的直接機(jī)制可能是通過改善微循環(huán)、減輕氧自由基損傷、抑制纖維細(xì)胞及基質(zhì)增生；間接機(jī)制可能通過調(diào)節(jié)血糖、血脂代謝；本研究發(fā)現(xiàn)該方能降低空腹血糖、血脂水平，與文獻(xiàn)報(bào)道［11］結(jié)果一致，但未觀察到餐后血糖降低，不排除樣本量偏小或受患者飲食影響，有待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果表明芪天湯聯(lián)合氯沙坦鉀片口服不僅能夠減輕早期DN 患者的尿白蛋白水平、改善腎功能、減輕癥狀不適，還能輔助降低血脂、血糖。其構(gòu)成簡(jiǎn)單，費(fèi)用低廉，煎煮后口服患者易于接受，可作為藥對(duì)推廣在治療早期DN 的中藥湯劑中使用。由于條件有限，本研究中樣本量偏小，觀察的時(shí)間較短，研究結(jié)果具有一定局限性，長(zhǎng)期效果還需進(jìn)一步觀察。芪天湯作用機(jī)制及靶點(diǎn)尚不完全明確，有待下一步動(dòng)物試驗(yàn)研究。