嬰幼兒及學(xué)齡前兒童熱性驚厥與缺鐵性貧血關(guān)聯(lián)的Meta分析

甘雨茹 余金 范靜怡

熱性驚厥為兒科常見急癥之一,發(fā)病后患兒的臨床癥狀主要表現(xiàn)為突然發(fā)作的全身性或局限性抽搐,多伴有意識(shí)障礙。頻繁或持續(xù)性的驚厥發(fā)作可能遺留嚴(yán)重的后遺癥,最終影響小兒的智力發(fā)育,在兒童中的發(fā)病率很高,并可能在成年后產(chǎn)生不良后果。熱性驚厥定義為伴有發(fā)熱的驚厥發(fā)作(通過任何方法測(cè)得體溫在38℃以上),不伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或其他導(dǎo)致驚厥的器質(zhì)性和代謝性疾病,發(fā)生在6～60個(gè)月嬰幼兒及學(xué)齡前期兒童中,是兒童時(shí)期最常見的急性發(fā)作性疾病,影響2%～5%的兒童[1]。缺鐵性貧血是兒童常見的營(yíng)養(yǎng)性疾病,在我國(guó)的發(fā)病率為10.7%～47.1%[2]。大量的研究表明兩者之間具有密切的關(guān)系,但是其結(jié)論相互矛盾:某些研究表明缺鐵性貧血是熱性驚厥的風(fēng)險(xiǎn)因素之一[3-41],而其他文獻(xiàn)顯示兩者間沒有關(guān)聯(lián)[42-45],更有研究表明缺鐵性貧血對(duì)熱性驚厥具有保護(hù)作用[46-48]?，F(xiàn)已有2010年[49]、2014[50]年及2017[51]年發(fā)表的3篇有關(guān)3個(gè)月至6歲嬰幼兒及學(xué)齡前兒童的缺鐵性貧血與熱性驚厥的薈萃分析。然而這幾篇薈萃分析的數(shù)據(jù)均來自外文文獻(xiàn),對(duì)于包含我國(guó)數(shù)據(jù)的分析暫未見發(fā)表。本研究主要通過對(duì)所有可用文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧和分析來確定缺鐵性貧血和熱性驚厥在嬰幼兒和學(xué)齡前兒童中的發(fā)病是否存在相關(guān)性,從而通過臨床早期主動(dòng)干預(yù)缺鐵性貧血的發(fā)生來達(dá)到降低熱性驚厥發(fā)生率的目的。

資料與方法

一、檢索策略

根據(jù)指南“流行病學(xué)觀察研究的薈萃分析組(MOOSE)”及“檢索策略報(bào)告規(guī)范的建議(STARLITE)”中相關(guān)的條目來進(jìn)行此薈萃分析的書寫[52-54]。在PubMed、Web of science、MEDLINE、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)和Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫中檢索主題詞。時(shí)間范圍為1990年1月至2017年9月31日。中文檢索詞為“缺鐵”“血清鐵”“血清鐵蛋白”“轉(zhuǎn)鐵蛋白”“缺鐵性貧血”“熱性驚厥”。英文檢索詞為“Anemia, Iron-Deficiency”“Seizures, Febrile or Pyrexial Seizure or Pyrexial Convulsion”。

二、文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型為病例對(duì)照研究的文獻(xiàn)。(2)研究對(duì)象包括3個(gè)月至6歲的熱性驚厥患兒。(3)主要研究?jī)?nèi)容包含熱性驚厥與無驚厥發(fā)作發(fā)熱性疾病的比較。(4)觀察指標(biāo)包含缺鐵性貧血的發(fā)生率風(fēng)險(xiǎn)比或比值比(odds ratio,OR)與95%置信區(qū)間(confidence interval,CI),或者提供了必要的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)文獻(xiàn)類型為病例報(bào)告、隊(duì)列研究、評(píng)論、信件或社論。(2)研究招募病例組和對(duì)照組為非熱性驚厥,或?yàn)橹醒肷窠?jīng)系統(tǒng)感染、神經(jīng)系統(tǒng)或血液學(xué)障礙,或?yàn)槁远嘞到y(tǒng)疾病。(3)缺乏明確的缺鐵定義標(biāo)準(zhǔn)。

三、文獻(xiàn)篩選與資料提取

由1名研究者完成對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫的檢索,并對(duì)檢出文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩,以確定相關(guān)文獻(xiàn);另2名研究者分別對(duì)能獲取全文的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立審閱以確定最終納入的文獻(xiàn)。通過閱讀全文來提取以下數(shù)據(jù):第一作者、發(fā)表年限、研究設(shè)計(jì)類型、國(guó)家、發(fā)表年份,研究對(duì)象的年齡與性別、用于診斷鐵缺乏的標(biāo)準(zhǔn)、樣本量(病例組和對(duì)照組)和每組的缺鐵發(fā)生率。

四、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

每篇文獻(xiàn)的質(zhì)量采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)進(jìn)行3個(gè)類別的評(píng)估[55]:研究人群的選擇(0～4分),組間可比性(0～2分)和暴露因素的測(cè)量(病例對(duì)照研究)(0～3分)。依據(jù)9個(gè)得分系統(tǒng)評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量:總分0～4分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，5～7分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，8～9分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。2位研究者獨(dú)立評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量,對(duì)有意見分歧的文獻(xiàn)進(jìn)行討論,并由第三名研究者進(jìn)行仲裁。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用Stata SE 12.0對(duì)提取的資料進(jìn)行Meta分析,以總OR值及95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量來匯總和評(píng)估兒童缺鐵性貧血是否為熱性驚厥風(fēng)險(xiǎn)因素。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行研究間的異質(zhì)性分析:存在實(shí)質(zhì)異質(zhì)性時(shí)(P<0.1且I2>50%)使用隨機(jī)效用模型進(jìn)行分析;存在同質(zhì)性時(shí)(P≥0.1且I2<50%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對(duì)于各獨(dú)立研究間結(jié)果差異不僅僅是由于抽樣誤差造成的,還需進(jìn)行亞組分析。根據(jù)文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間,依次加入每項(xiàng)研究進(jìn)行累積分析;從薈萃分析中逐步消除各研究來確定其對(duì)總OR的影響,以完成敏感性分析。Begg法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索

最初的文獻(xiàn)經(jīng)數(shù)據(jù)庫搜索獲得89篇文章,在審閱摘要并排除重復(fù)或不相關(guān)的文章之后,對(duì)39篇文章全文進(jìn)行了評(píng)估,最后得到符合條件的全文共26篇。文章篩選流程圖見圖1。

二、納入文獻(xiàn)的基本特征分析

所有文章的地域分布主要在亞洲,少數(shù)分布在歐美。文章的質(zhì)量則采用NOS量表進(jìn)行評(píng)估(表1)。

圖1 文獻(xiàn)檢索和文獻(xiàn)選擇的流程圖

第一作者出版年份國(guó)家月齡(月)ID診斷標(biāo)準(zhǔn)病例組(例)對(duì)照組(例)病例組ID發(fā)病率(%)對(duì)照組ID發(fā)病率(%)質(zhì)量評(píng)估(分)Kobrinsky NL[46]1995美國(guó)6～36FEP>0.8 μmoL/L26258.7(2/23)40.0(10/25)5Pisacane A[3]1996意大利6～24Hb<105 g/L,SI<5.4 mmoL/L14614630.1(44/146)14.4(21/146)3Wang XS[31]1998中國(guó)3～96Hb<110 g/L,SI<5.4 mmoL/L757565.3(49/75)32.0(24/75)4Li YH[30]1999中國(guó)6～108Hb<110 g/L, SI<5.4mmol/L SF<12 μg/L20020044.0(88/200)48.0(96/200)7Zhang X[32]2001中國(guó)4～108Hb<110 g/L,SI<5.4 mmoL/L,SF<12 μg/L3613906.1(22/361)4.4(17/390)6Daoud AS[4]2002約旦3～72Hb<110 g/L,SF<30 μg/L13213215.1(20/132)17.3(23/132)6Bao L[28]2003中國(guó)6～36Hb<110 g/L,MCV<80 fL10010039.0(39/100)28.0(28/100)5Chen H[26]2005中國(guó)5～60Hb<110 g/L,SI<5.4 mmoL/L,SF<12 μg/L15415463.6(98/154)24.7(38/154)6Feng WJ[39]2006中國(guó)7～60Hb<110 g/L,MCV<80 fL757558.6(44/75)30.7(23/75)6Wang GF[37]2008中國(guó)3～108Hb<110 g/L,SI<5.4 mmoL/L,SF<12 μg/L8016068.8(55/80)47.7(553/1 160)6Bidabadi E[43]2009伊朗6～60Hb,HCT,MCV,MCHC,RBC,SI為相應(yīng)年齡2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的正常值and TIBC>430 mcg/dL,MCV<70 fL (6～23個(gè)月),MCV<75 fL(24～60個(gè)月)20020044.0(88/200)48.0(96/200)5Hartfield DS[8]2009加拿大6～36MCV<70 fL,RDW > 15.6%887661.4(54/88)43.4(33/76)6Ma FF[29]2009中國(guó)5～60Hb<110 g/L,SI<5.4 mmoL/L,SF<12 μg/L807870.0(56/80)30.8(24/78)6Lu CX[36]2009中國(guó)6～72Hb<110 g/L,SI<5.4 mmoL/L766134.2(26/76)18.0(11/61)5Jun YS[9]2010韓國(guó)9～24Hb<105 g/L,MCV<70 fL105134736.2(38/105)8.9(120/1 347)4Richard I[49]2010肯尼亞3～156SF<12 mg/mL(CRP<10 mg/mL)或SF<30 mg/mL(CRP≥10 mg/mL)6093558.3(35/60)40.1(375/935)5Ma JF[35]2012中國(guó)5～72Hb<110 g/L,SI<5.4 mmol/L,SF<12μg/L5059564.0(32/50)42.5(253/595)5Kumari P[10]2012中國(guó)6～36Hb<110g/L,RDW>15%,SF<12 ng/mL2031255.0(11/20)36.9(115/312)5Chen JL[40]2012中國(guó)6～72Hb<110 g/L,MCV<80 fL12311259.3(73/123)19.6(22/112)6Zhu W[38]2012中國(guó)7～60Hb<110 g/L,SI<5.4mmol/L,SF<12 μg/L1049846.2(48/104)19.4(19/98)6Yang QB[34]2013中國(guó)6～60Hb<110 g/L,SI<5.4 mmol/L14314512.6(18/143)5.5(8/145)6Li FC[27]2014中國(guó)3～72Hb<110 g/L,SI<5.4 mmol/L,SF<12 μg/L807562.5(50/80)43.7(33/75)5Wang SJ[33]2015中國(guó)6～36Hb<105 g/L,SF<12 μg/L,FEP<40 μg/dL80108068.8(55/80)51.7(558/1 080)6Raju MS[19]2015印度6～60Hb≤110g/L,SF≤30 ng/mL292648.3(14/29)26.9(7/26)6Sharif MR[21]2015伊朗6～60Hb<115 g/L,SI >40 μg/dL,1069437.7(40/106)20.2(19/94)6Unver O[22]2015土耳其6～60Hb<110 g/L,SF<30 ng/mL,SI<30 μg/dL787660.3(47/78)42.1(32/76)6

注：ID為鐵缺乏，F(xiàn)EP為紅細(xì)胞游離原卟啉，Hb為血紅蛋白，SI為血清鐵，SF為血清鐵蛋白，HCT為紅細(xì)胞壓積，MCV為平均紅細(xì)胞體積，MCHC為紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度，RBC為紅細(xì)胞數(shù)，TIBC為總鐵結(jié)合力，RDW為紅細(xì)胞分布寬度

三、Meta分析

本研究共納入2 684例熱性驚厥兒童和7 613例發(fā)熱無驚厥兒童。缺鐵性貧血在熱性驚厥及發(fā)熱無驚厥患兒中的構(gòu)成比分別為40.9%(1 098/2 684)和32.6%(2 482/7 613)。異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.01,I2=73.3%,表明此Meta分析存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,嬰幼兒及學(xué)齡前兒童發(fā)生缺鐵性貧血與熱性驚厥具有相關(guān)性[OR=2.24,95%CI(1.758,2.854),P<0.05](圖2)。

四、敏感性分析、累積分析與發(fā)表偏倚評(píng)估

連續(xù)消除研究個(gè)案,結(jié)果并未顯示出顯著的變化(圖3),提示此次研究結(jié)果是可靠穩(wěn)定的。按發(fā)表年份對(duì)研究結(jié)果的影響進(jìn)行的累積分析:P>0.05,即隨著時(shí)間的累積,除了1995年發(fā)表的文獻(xiàn),其余各項(xiàng)研究結(jié)果在大概位列于一條縱軸上,表明研究結(jié)果處于一個(gè)大致穩(wěn)定的狀態(tài)(圖4)。發(fā)表偏倚評(píng)估:Begg法結(jié)果顯示Pr>|z|=0.225>0.05,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖5)。

圖2 嬰幼兒及學(xué)齡前兒童發(fā)生缺鐵性貧血與熱性驚厥薈萃分析的森林圖(隨機(jī)效應(yīng)模型)

圖3 單項(xiàng)研究結(jié)果對(duì)總的研究結(jié)果影響的敏感性分析

圖4 發(fā)表年份對(duì)研究結(jié)果的影響進(jìn)行的累計(jì)分析

五、亞組分析

因各獨(dú)立研究對(duì)于缺鐵性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同,故還需根據(jù)缺鐵性貧血的診斷指標(biāo)進(jìn)行亞組分析(圖6)。亞組分析存在異質(zhì)性,因此使用隨機(jī)效應(yīng)模型來進(jìn)行Meta分析。在以游離原卟啉(OR=1.001,P<0.05)、血清鐵蛋白(OR=2.096,P<0.05)、紅細(xì)胞分布寬度(OR=2.807,P<0.05)或紅細(xì)胞平均體積(OR=1.698,P<0.05)作為缺鐵性貧血診斷指標(biāo)的研究中,可見嬰幼兒及學(xué)齡前兒童發(fā)生缺鐵性貧血與熱性驚厥密切相關(guān)。然而,用血清鐵(OR=3.609,P>0.05)或鐵蛋白(OR=2.120,P>0.05)作為缺鐵性貧血診斷指標(biāo)的研究卻未能顯現(xiàn)出兩種疾病具有相關(guān)性。

圖5 Begg法(發(fā)表偏倚評(píng)估)

圖6 缺鐵性貧血的不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的亞組分析(隨機(jī)效應(yīng)模型)

討 論

鐵元素是兒童生長(zhǎng)發(fā)育的必要微量元素及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)之一,鐵缺乏是世界上尤其是發(fā)展中國(guó)家最常見的營(yíng)養(yǎng)障礙。嬰兒的生長(zhǎng)發(fā)育迅速、鐵膳食來源有限,因此處于缺鐵高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)。鐵在大腦中參與許多中樞神經(jīng)的生理生化過程。有研究結(jié)果顯示[41]，在嬰兒期鐵缺乏對(duì)其行為和發(fā)育產(chǎn)生長(zhǎng)期的影響,這可能與大腦在發(fā)育過程中鐵缺乏造成神經(jīng)代謝改變、髓鞘形成減少和神經(jīng)遞質(zhì)代謝改變有關(guān)。尤其是在大腦發(fā)育高峰期(9～18月齡),鐵缺乏所導(dǎo)致的損害更加嚴(yán)重。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)了此結(jié)果[52]。由于小兒大腦處于發(fā)育不完全、神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、皮層分化不全、神經(jīng)元的樹突與軸突發(fā)育不完善及神經(jīng)遞質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡不穩(wěn)定的狀態(tài),且此階段的缺鐵所造成的大腦髓鞘形成減少與神經(jīng)遞質(zhì)代謝改變均易使大腦在外界的刺激下產(chǎn)生異常放電,因此鐵缺乏是熱性驚厥的危險(xiǎn)因素之一。

既往3項(xiàng)Meta分析均表明缺鐵性貧血與熱性驚厥有相關(guān)性[49-51],與本課題組的前期研究結(jié)果一致。本Meta分析結(jié)果表明，處于缺鐵高風(fēng)險(xiǎn)年齡段的嬰幼兒及學(xué)齡前兒童發(fā)生缺鐵性貧血與熱性驚厥確實(shí)具有相關(guān)性(OR=2.240,P<0.05)。對(duì)本Meta分析的結(jié)果的異質(zhì)性用Meta回歸進(jìn)行分析,根據(jù)其發(fā)表年份的不同進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)表年份與研究間的異質(zhì)性無關(guān)。但各研究的結(jié)果存在不一致性,這可能是由樣本量、患兒年齡、缺鐵性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)、兒童營(yíng)養(yǎng)狀況、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位及種族等因素存在差異造成的。此外,未對(duì)感染發(fā)生率、文化和遺傳背景等諸多混雜因素進(jìn)行排除,也促使了結(jié)果不一致的產(chǎn)生。本Meta分析存在一定的局限性:所納文獻(xiàn)大多為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),且研究質(zhì)量不高,大多為中低質(zhì)量的文獻(xiàn),需要納入更多高質(zhì)量的文獻(xiàn)來進(jìn)一步對(duì)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。其次,由于缺鐵性貧血在發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率更高,本次納入的文獻(xiàn)來源地區(qū)也以發(fā)展中國(guó)家居多,因此尚缺乏充足的文獻(xiàn)行種族或地點(diǎn)相關(guān)的亞組分析,也無法將此影響因素排除。此外,此Meta分析的文獻(xiàn)多來自于亞洲地區(qū),仍需進(jìn)一步對(duì)包括更多非亞洲地區(qū)的數(shù)據(jù)進(jìn)行全面分析。

總之,缺鐵性貧血是3～72月齡兒童熱性驚厥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。早期對(duì)小兒的缺鐵性貧血進(jìn)行主動(dòng)干預(yù)可能對(duì)降低小兒急癥熱性驚厥發(fā)生率有利。