老年重癥肺炎機(jī)械通氣患者血清S100B水平與譫妄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

李壯麗，吳泳亮，程禮川，何修玉，李躍東

肺炎根據(jù)病情可分為輕癥肺炎和重癥肺炎(severe pneumonia，SP)，SP患者除了表現(xiàn)出嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)癥狀外，還表現(xiàn)出心力衰竭、腎功能衰竭等其他系統(tǒng)衰竭或功能不全的表現(xiàn)[1]。年齡是SP的重要危險(xiǎn)因素之一，老年患者由于免疫力低、基礎(chǔ)代謝率低下且常合并慢性病等特有的病理生理學(xué)特點(diǎn)，往往病死率更高[2]。以往研究發(fā)現(xiàn)，吸煙史、糖尿病、腦卒中、心力衰竭或心肌梗死、APACHEⅡ評(píng)分和機(jī)械通氣是老年重癥肺炎死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。譫妄是一種急性波動(dòng)性的精神疾病，伴有意識(shí)水平改變或思維紊亂。年齡、SP和機(jī)械通氣都是譫妄發(fā)生的危險(xiǎn)因素[4]，而譫妄出現(xiàn)后會(huì)進(jìn)一步增加機(jī)械通氣時(shí)間，延遲ICU滯留時(shí)間，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。近年來(lái)的研究認(rèn)為在SP的治療過(guò)程中，譫妄是潛在的死亡危險(xiǎn)因素[6]。目前對(duì)于老年SP患者機(jī)械通氣過(guò)程出現(xiàn)譫妄的相關(guān)病理生理學(xué)機(jī)制尚未闡明。星形細(xì)胞鈣結(jié)合蛋白(S100B)主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)旁分泌和自分泌的方式作用于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞而產(chǎn)生，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性表達(dá)，當(dāng)腦組織受到損傷或腦神經(jīng)細(xì)胞受到刺激后可大量分泌進(jìn)入外周循環(huán)。近年來(lái)一些研究發(fā)現(xiàn)S100B水平與譫妄的發(fā)生密切相關(guān)[7]。本研究則針對(duì)老年SP患者，分析血清S100B水平和譫妄發(fā)生之間的關(guān)系，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月—2018年12月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第901醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治老年SP患者102例作為研究對(duì)象，根據(jù)是否出現(xiàn)譫妄分為譫妄組(n=41)和非譫妄組(n=61)。2組患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、慢性病分布、28 d死亡率、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛聯(lián)合用藥、鎮(zhèn)靜藥物劑量等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1 。本研究方案通過(guò)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審批通過(guò)，所有入組患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②SP的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[8]；③機(jī)械通氣>24 h。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并結(jié)核和肺部職業(yè)病等肺部其他特殊病變、肺栓塞等非感染性肺部疾?。虎诤喜B腦損傷，吸食毒品；③孕產(chǎn)婦；④入組48 h之內(nèi)死亡，停止鎮(zhèn)靜后6 h仍未蘇醒，轉(zhuǎn)出ICU后出現(xiàn)譫妄；⑤既往有精神疾病史，或長(zhǎng)期服用安眠藥物；⑥合并惡性腫瘤。

1.3 治療方法 老年SP患者機(jī)械通氣過(guò)程中予以丙泊酚(德國(guó)費(fèi)森尤斯卡比有限公司)、咪達(dá)唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)、右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)鎮(zhèn)靜，必要時(shí)加用瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)股份有限公司)鎮(zhèn)痛，根據(jù)患者情況維持RASS評(píng)分在-2(維持清醒<10 s)～1分(輕度焦慮，但身體僅輕微移動(dòng))，根據(jù)鎮(zhèn)靜深度動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)鎮(zhèn)靜藥物劑量和組合，初始予以右美托咪定或咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜，必要時(shí)可增加丙泊酚聯(lián)合右美托咪定或咪達(dá)唑侖劑量，甚而在上述鎮(zhèn)靜基礎(chǔ)上加用瑞芬太尼鎮(zhèn)痛。在鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的同時(shí)，關(guān)注患者心率和循環(huán)情況，必要時(shí)加用去甲腎上腺素維持循環(huán)穩(wěn)定。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 血清S100B檢測(cè)：患者入組時(shí)(T0)，出現(xiàn)譫妄時(shí)(T1 譫妄組)或轉(zhuǎn)出ICU時(shí)(T1 非譫妄組)時(shí)留取SP患者肘靜脈血15 ml，于4℃條件下離心取上清液置于-80℃冰箱凍存。血清S100B蛋白水平通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測(cè)定，試劑盒購(gòu)自南京建成生物科技有限公司，同時(shí)檢測(cè)患者血常規(guī)、血?dú)夥治鲆约敖碘}素原等水平。

1.4.2 病情危重程度評(píng)估：采用APACHE Ⅱ、SOFA、qSOFA 3種危重癥評(píng)分對(duì)所有SP患者進(jìn)行病情危重程度評(píng)分。(1)譫妄診斷參照2013版美國(guó)《ICU成年患者疼痛、躁動(dòng)和譫妄處理指南》推薦的ICU意識(shí)模糊評(píng)估法(confusion assessment method for the intensive care unit, CAM-ICU)[9]。為了減少鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物對(duì)于評(píng)估的影響，每日中斷鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物，待藥物代謝完后，對(duì)患者進(jìn)行譫妄評(píng)估。(2)病情危重程度評(píng)估，本研究選擇急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ(APACHE Ⅱ，理論最高分71分，分值越高病情越重)、序貫器官衰竭評(píng)分(SOFA，內(nèi)容包括對(duì)患者腎臟、神經(jīng)、循環(huán)系統(tǒng)、肝、凝血、呼吸等進(jìn)行評(píng)定，各項(xiàng)分值記 0～4分，得分越高，說(shuō)明越差)和快速序貫器官衰竭評(píng)分 (qSOFA，以收縮壓≤ 100 mmHg、呼吸頻率≥ 22次 /min、GCS評(píng)分<15分各記1分，總分0～3分，得分越高，說(shuō)明越差)等3種危重癥評(píng)分對(duì)所有SP患者進(jìn)行病情危重程度評(píng)分[10]。

1.4.3 隨訪情況：隨訪患者1個(gè)月，統(tǒng)計(jì)患者28 d死亡事件發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料比較 2組患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、慢性病分布、28 d死亡率、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛聯(lián)合用藥、鎮(zhèn)靜藥物劑量等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而譫妄組SP患者ICU住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間明顯長(zhǎng)于非譫妄組(P<0.01)，見(jiàn)表1。

2.2 2組患者血清S100B等指標(biāo)比較 2組患者入組時(shí)(T0)的S100B、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和氧合指數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與T0比較，在T1時(shí)，除S100B以外(P>0.05)，非譫妄組其他指標(biāo)均明顯改變(P<0.05)；而譫妄組S100B和氧合指數(shù)明顯升高，PCT和CRP明顯減少(P均<0.01)，WBC則無(wú)明顯改變(P>0.05)。而T1時(shí)，譫妄組S100B、WBC、PCT均明顯高于非譫妄組(P<0.01)，而氧合指數(shù)明顯低于非譫妄組(P<0.01)，見(jiàn)表2。

2.3 2組患者危重癥評(píng)分比較 2組患者入組時(shí)(T0)的APACHE Ⅱ、SOFA和qSOFA評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與T0比較，譫妄組在T1時(shí)APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分和qSOFA評(píng)分無(wú)明顯改變(P>0.05)，非譫妄組在T1時(shí)APACHE Ⅱ評(píng)分和SOFA評(píng)分較T0時(shí)明顯下降(P<0.01)。組間比較可見(jiàn)，T1時(shí)譫妄組APACHE Ⅱ評(píng)分和SOFA評(píng)分均明顯高于非譫妄組(P<0.01)，見(jiàn)表3。

2.4 ROC曲線分析 通過(guò)ROC曲線分析S100B、APACHE Ⅱ和SOFA對(duì)于患者譫妄預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值(△=T0～T1)，AUC為0.656、0.697、0.834，其中△S100B的AUC為0.834最高，約登指數(shù)為0.67，此時(shí)cut-off值為0.294 μg /L，敏感度為82.6%、特異度為84.1%，見(jiàn)圖1和表4。

2.5 Spearman相關(guān)性分析 S100B、APACHE Ⅱ和SOFA變化值(△=T0-T1)與譫妄、28 d死亡率 和ICU住院時(shí)間的相關(guān)性分析，可見(jiàn)△S100B與譫妄的發(fā)生相關(guān)性最大(r=0.644，P<0.01)，見(jiàn)表5。

表1 2組患者臨床資料比較

表2 2組患者血清S100B等指標(biāo)比較

表3 2組患者危重癥評(píng)分比較分)

表4 S100B、APACHE Ⅱ和SOFA對(duì)于患者譫妄預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 不同時(shí)間點(diǎn)S100B、APACHE II和SOFA變化值對(duì)于譫妄的ROC曲線分析

變量譫妄28天死亡率ICU住院時(shí)間△S100B0.644/<0.0010.255/0.0090.201/0.040△APACHE Ⅱ0.329/<0.0010.390/<0.0010.215/0.037△SOFA0.365/<0.0010.335/<0.0010.320/<0.001

3 討 論

老年患者具有基礎(chǔ)疾病較多、呼吸系統(tǒng)屏障減弱及免疫功能減退等特殊的病理生理特點(diǎn)，對(duì)于老年SP患者，譫妄的發(fā)病率明顯高于非老年SP患者，據(jù)報(bào)道老年SP患者譫妄發(fā)病率為35%～45%[11-12]。本研究共納入102例老年SP患者， 出現(xiàn)譫妄癥狀41例(40.2%)。與其他研究報(bào)道的發(fā)病率相符。譫妄作為一種急性認(rèn)知功能障礙綜合征，表現(xiàn)為意識(shí)障礙、行為無(wú)目的及注意力不集中等，可明顯延長(zhǎng)ICU住院時(shí)間，增加患者病死率[13]。本研究發(fā)現(xiàn)譫妄組SP患者ICU住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間明顯高于非譫妄組，與上述研究報(bào)道相符。

早期預(yù)測(cè)和早期干預(yù)治療可以有效地防治譫妄的發(fā)生，但遺憾的是目前對(duì)于譫妄的發(fā)生機(jī)制尚未明確，因此缺乏特異性的血清標(biāo)記物，一些臨床研究認(rèn)為大量鎮(zhèn)靜藥物、病情危重程度等與譫妄的發(fā)生有關(guān)，有助于預(yù)測(cè)譫妄的發(fā)生。本研究中2組患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物劑量無(wú)明顯差異，同時(shí)引入了APACHE Ⅱ、SOFA和qSOFA評(píng)分，結(jié)果可見(jiàn)2組患者入組時(shí)上述危重癥評(píng)分無(wú)明顯差異，說(shuō)明入組時(shí)2組患者病情程度相似。而在T1時(shí)可見(jiàn)譫妄組患者APACHE Ⅱ和SOFA評(píng)分均明顯高于非譫妄組，這可能是由于非譫妄組患者T1時(shí)間點(diǎn)為轉(zhuǎn)出ICU節(jié)點(diǎn)，此時(shí)病情已明顯改善，因此危重癥評(píng)分明顯下降，而譫妄組患者的T1時(shí)間點(diǎn)為出現(xiàn)譫妄時(shí)，此時(shí)大部分患者仍處于SP的急性期，呼吸功能等尚未恢復(fù)，因此危重癥評(píng)分更高。

本研究通過(guò)ROC曲線分析和Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，T1時(shí)間點(diǎn)血清S100B和3個(gè)危重癥評(píng)分對(duì)于譫妄的診斷預(yù)測(cè)價(jià)值明顯高于T0時(shí)間點(diǎn)，而上述2個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)值變化差值(△)則更大，尤其是△S100B。S100B是一種低分子量鈣結(jié)合蛋白，氨基酸序列高度保守，特異性表達(dá)于中樞神經(jīng)細(xì)胞，參與細(xì)胞內(nèi)外蛋白質(zhì)磷酸化、鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、細(xì)胞支架架構(gòu)等多種調(diào)節(jié)功能[14]。劉競(jìng)等[15]通過(guò)分析179例出現(xiàn)譫妄的多發(fā)傷患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)出ICU前的多發(fā)傷合并譫妄患者血清S100B水平明顯升高，與臨床預(yù)后不良密切相關(guān)，這提示危重癥患者S100B水平與譫妄相關(guān)。國(guó)外也有研究發(fā)現(xiàn)，老年骨折患者術(shù)后血清S100B水平有助于預(yù)測(cè)術(shù)后譫妄和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[16]，這提示對(duì)于老年患者在手術(shù)應(yīng)激后的血清S100B水平與譫妄相關(guān)。本研究結(jié)論與上述研究基本一致，但本研究針對(duì)SP人群，并非多發(fā)傷人群或是骨科術(shù)后患者，同時(shí)本研究均為老年患者，而劉競(jìng)等[15]研究并未單獨(dú)針對(duì)老年患者進(jìn)行分析。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于老年SP患者，監(jiān)測(cè)血清S100B的波動(dòng)情況有助于早期診斷、預(yù)測(cè)譫妄的發(fā)生。

利益沖突：無(wú)

作者貢獻(xiàn)聲明

李壯麗：課題設(shè)計(jì)，統(tǒng)計(jì)分析，文章撰寫(xiě)；吳泳亮、程禮川、何修玉：數(shù)據(jù)收錄；李躍東：學(xué)術(shù)指導(dǎo)