毛細血管滲漏綜合征研究進展

董建華 綜述 李世軍 審校

毛細血管滲漏綜合征(capillary leak syndrome，CLS)是系統性炎性反應綜合征的一種嚴重并發(fā)癥，以體液和蛋白從血管滲漏到組織間隙為特征，臨床表現為全身進行性水腫、胸腔和腹腔積液、少尿、低血壓、低氧血癥和低白蛋白血癥，可累及全身多個臟器，尤其是肺和腎臟[1]。 膿毒癥等多種疾病可是誘發(fā)CLS。本文擬對CLS的病因、病理生理機制、臨床表現和治療方法進行綜述。

病 因

CLS的常見病因有感染、創(chuàng)傷、燒傷、急性重癥胰腺炎、體外循環(huán)術后等，膿毒癥最常見。內毒素刺激炎癥細胞釋放大量細胞因子，如腫瘤壞死因子α (TNF-α)，白細胞介素1(IL-1)、IL-2、IL-6等，進一步激活多形核白細胞和內皮細胞等效應細胞，刺激氧自由基等釋放，加速花生四烯酸代謝并釋放血栓素A2、前列腺素等炎性介質[2]。在炎性介質作用下，毛細血管內皮細胞損傷、收縮，細胞連接分離，血管通透性增加，白蛋白等大分子物質滲漏到組織間隙，組織間隙膠體滲透壓升高，血管內水分進入組織間隙，進而引起全身水腫和有效循環(huán)血量減少，導致器官缺血、缺氧，臨床可表現為低血容量休克、低蛋白血癥、組織水腫。

系統性毛細血管滲漏綜合征(systemic capillary leak syndrome,SCLS)是一種罕見疾病，也稱Clarkson病，其特征是血管滲透性間歇性增加，表現為低容量性低血壓、血液濃縮、橫紋肌溶解、低蛋白血癥、血單克隆免疫球蛋白、全身水腫、急性腎損傷(AKI)等臨床癥狀反復發(fā)作，急性發(fā)作與病情緩解常交替出現，SCLS病因尚不明確[3]。梅奧醫(yī)學中心回顧既往26年臨床病例，僅25例診斷為SCLS[4]。個案報道自身免疫性疾病可以合并SCLS，如抗磷脂抗體綜合征[5]、干燥綜合征、系統性硬化癥和多肌炎[6]。

腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)是由漢坦病毒引起的自然疫源性疾病，以發(fā)熱、出血、血小板減少、低血壓休克和腎臟損害為主要臨床表現[7]。典型病程經過發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期及恢復期。AKI在HFRS中常見，可出現蛋白尿和血尿[8]，腎臟病理常表現為急性間質性腎炎[9]。

噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH),又稱噬血細胞綜合征，是由于細胞毒T淋巴細胞和自然殺傷細胞的細胞毒效應顯著降低和功能障礙，不能及時有效清除病毒等抗原，巨噬細胞持續(xù)異常活化和增生所致的多器官高炎癥反應和組織器官免疫損傷的臨床綜合征[10]。大量淋巴細胞和巨噬細胞活化會導致高細胞因子血癥。約16%～62%的HLH患者出現AKI，常有腎前性誘因，可也合并急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)、血栓性微血管病導致AKI[11]。繼發(fā)于感染的HLH可應用抗生素和丙種球蛋白，繼發(fā)于自身免疫性疾病、惡性腫瘤的HLH均可使用糖皮質激素治療[12]。

植入綜合征發(fā)生于造血干細胞移植后中性粒細胞恢復過程中，以發(fā)熱、低血壓、水腫、胸腔及腹腔積液、非心源性肺水腫和AKI為主要表現的臨床綜合征[13-14]，可采用激素治療[15]。

卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)是體外受孕輔助生育的主要并發(fā)癥，是人體對促排卵藥物產生的過度反應。外源性人絨毛膜促性腺激素會促進多個卵泡發(fā)育，釋放大量血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，腹腔內VEGF濃度明顯高于血清。約2%OHSS患者出現卵巢增大、大量腹腔積液，引起呼吸困難和AKI[16]。Abramov等[17]分析209例重度OHSS患者，29.7%出現少尿，1.4%發(fā)生AKI。

分化綜合征是急性早幼粒細胞白血病患者在接受全反式維甲酸或三氧化二砷誘導治療過程中出現的并發(fā)癥。分化的急性早幼粒細胞釋放大量細胞因子，白血病細胞和靶組織的整合素和黏附分子表達增加，急性早幼粒細胞會浸潤靶器官，特別是肺。通常發(fā)生在治療開始后10～12d，特征性表現為發(fā)熱、體重增加、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、胸腔積液、全身水腫、低血壓和AKI，AKI的發(fā)生率為28%。激素可有效治療分化綜合征引起的CLS[18]。

部分抗腫瘤藥物可引起CLS。吉西他濱治療惡性腫瘤后IL-2和TNF-α顯著升高，導致全身水腫、低血壓、非心源性肺水腫和AKI[19]。單克隆抗體能夠快速激活大量免疫細胞，導致多種細胞因子的驟然增加，一般在用藥數分鐘至數小時后出現癥狀。利妥昔單抗治療慢性淋巴細胞白血病時，會引起TNF-a和IL-6增加，當淋巴細胞計數>50×109/L，發(fā)生率嚴重CLS的風險高[20]。激素能有效改善藥物引起的CLS。

病理生理機制

CLS的根本原因是高細胞因子血癥，導致毛細血管對蛋白質的通透性增高，富含蛋白質的液體通過毛細血管屏障進入組織間隙。分子量200～900 KD的血漿物質均可滲漏到組織間隙。白蛋白分子量66.5 KD，在CLS的前12h，血白蛋白滲出30%～50%。內皮細胞保持血管通透性的能力取決于相鄰內皮細胞間黏著連接和緊密連接的完整性，并以黏著連接的作用最為重要。血管內皮鈣粘蛋白(vascular endothelial cadherin，VECD)是黏著連接的主要成分。輕度炎癥刺激引起VECD內化，血管通透性增加，但內皮結構保持完整。嚴重炎癥反應導致內皮細胞間隙和滲透性顯著增加[21]。膿毒癥可破壞黏著連接增加血管通透性。用CLS急性發(fā)作期患者的血清孵育微血管內皮細胞，VECD減少，黏著連接的完整性降低，微血管通透性增加。而用靜止期患者血清孵育血管內皮細胞，黏著連接無明顯變化。血漿中的可溶性因子會增加血管內皮滲透性[22]。VEGF是已知增加毛細血管通透性作用最強的物質，可使VECD內移。毛細血管通透性增加是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的重要因素，VEGF是控制毛細血管通透性的關鍵分子，是膿毒癥誘發(fā)CLS的潛在因素[23]。雖然還沒有研究證實其他病因引起的CLS中內皮細胞連接的改變，但是這些疾病共同的臨床表現，提示其存在共同的病理生理機制。

臨床表現

CLS臨床可分為滲漏期和恢復期兩個階段[24]。滲漏期表現為進行性全身水腫、胸腔及腹腔積液、胃腸道水腫、非心源性肺水腫、低蛋白血癥、低血壓、少尿等，若治療不及時，可因組織灌注不足而發(fā)生多器官功能障礙綜合征。恢復期表現為全身水腫逐漸消退、血壓及中心靜脈壓回升、不使用利尿劑的情況下尿量自行增加等，易發(fā)生非心源性肺水腫。

血流動力學紊亂富含蛋白質的液體從血管滲漏至組織間隙，有效循環(huán)血量不足，引起腎素、血管緊張素、醛固酮系統和交感神經系統激活及血管加壓素釋放，而水鈉潴留會導致全身水腫和滲出性漿膜腔積液[17]。CLS急性發(fā)作時，如SCLS、HFRS、OHSS等，均可伴有血液濃縮和低血容量休克(圖1)。血液濃縮可作為毛細血管滲漏嚴重程度的標志。

圖1 毛細血管滲漏綜合征的臨床表現

腎臟損傷以AKI是常見，有效循環(huán)血量不足所致的腎前性因素是引起AKI最常見的原因，其次是ATN[4]。細胞因子在ATN的發(fā)生中可能有重要作用。某些SCLS病例可因橫紋肌溶解引發(fā)的肌紅蛋白尿而導致ATN[4]。少數HLH患者會出現腎病綜合征[11]。HFRS患者早期可能出現短暫的蛋白尿和(或)血尿，提示存在輕度腎小球損傷，與腎前性因素和ATN疊加[8,9]。OHSS因張力性腹水引起腹腔間隔綜合征，導致AKI[17]。

肺損傷CLS均可發(fā)生胸腔積液。CLS滲漏期易出現非心源性肺水腫。HLH和分化綜合征可出現肺出血，而SCLS、HLH、OHSS、植入綜合征和藥物誘導的CLS可出現ARDS。呼吸困難是OHSS常見的呼吸系統癥狀，主要是因為大量腹水限制橫膈膜下移，肺容量降低[17]。

其他目前尚缺乏CLS的其他器官系統受累數據。SCLS患者可出現肌肉水腫所致的橫紋肌溶解和筋膜室綜合征[4]。惡心、嘔吐和腹痛在CLS中很常見。

診 斷

臨床尚未制定CLS診斷標準。Marx等[25]通過吲哚菁綠測量血漿容量、鉻51標記紅細胞測量紅細胞容積、菊粉測量細胞外液，并觀察膠體滲透壓的改變，發(fā)現CLS患者較非CLS細胞外液明顯增加，而膠體滲透壓升高不明顯；該方法價格昂貴、操作復雜，臨床應用有限。目前診斷CLS主要依據存在誘發(fā)因素，同時出現中心靜脈壓下降(<5 cmH2O)，血清白蛋白明顯降低(<25 g/L)，氧合指數降低(<300 mmHg)；胸部影像學提示肺間質滲出性改變；血細胞比容增加；全身進行性水腫，伴有腹腔、胸腔積液、體重增加等臨床表現。CLS可能被歸因于低白蛋白血癥，故需排除腎源性、心源性、肝源性、神經源性及其他不明原因所致的水腫。遺傳性血管性水腫、Gleich綜合征(發(fā)作性血管性水腫伴嗜酸性粒細胞增多)可伴有皮膚、呼吸道和胃腸道水腫，容易與CLS混淆。 臨床上還需與以循環(huán)衰竭為主的過敏性休克、中毒性休克相鑒別。目前可利用脈波輪廓溫度稀釋連續(xù)心排血量監(jiān)測技術(PiCCO)監(jiān)測肺血管通透性，從而了解周身毛細血管通透性狀況，為CLS的診斷和治療提供更客觀數據支持。

治 療

CLS尚無特異性治療方法，臨床多在治療原發(fā)病基礎上，維持有效循環(huán)血量，改善毛細血管通透性，預防重要臟器缺血缺氧。

液體治療是CLS治療的重要措施(圖2)。根據不同階段的病理生理特點選擇恰當的液體治療是維持組織器官的灌注并減少并發(fā)癥的關鍵。臨床常用的液體包括晶體液和膠體液。晶體液分布容積大，輸入后可迅速進入細胞外液，既補充血容量也補充組織間質容量的缺失，缺點是半衰期短，往往需要補充失液量的4～6倍且重復使用才能維持血容量。大量的晶體液可稀釋血漿白蛋白，降低血漿膠體滲透壓，輸入后很快擴散至組織間，導致組織水腫加重，氧的彌散距離增大，進一步加重組織缺氧。CLS的滲漏期，毛細血管通透性明顯增大，晶體液更容易滲漏到組織間，血容量難以維持，因此一般不作為首選。

圖2 毛細血管滲漏綜合征的治療

膠體液包括白蛋白、血漿等天然膠體和高分子量淀粉等人工膠體液。白蛋白占血漿膠體滲透濃度的80%。CLS時輸注白蛋白僅可短時間內增加血容量，隨后白蛋白滲漏到組織間隙，使組織間隙膠體滲透濃度增高，導致更多的水分積聚在組織間，維持血容量的效果欠佳，因此CLS擴容時要少用白蛋白。血漿主要用于糾正凝血功能障礙，但不作為常規(guī)擴容劑使用。高分子量淀粉如噴他淀粉(分子量264 kD)和羥乙基淀粉(分子量450 kD)不易透過血管內皮和滲漏至組織間隙，可有效增加血容量，且維持時間長，理論上可以作為CLS的復蘇液體。一項病例報告示2例SCLS患者在應用噴他淀粉后有效提高中心靜脈壓和血壓，其中1例應用9L生理鹽水擴容后，血壓、中心靜脈壓仍低，予噴他淀粉治療后，血流動力學逐漸穩(wěn)定[26]。另一項病例報告描述了1例SCLS患者接受大量晶體液復蘇后導致下肢筋膜室綜合征，而隨后的多次復發(fā)均予羥乙基淀粉聯合晶體液治療，未再發(fā)生液體過負荷并發(fā)癥[27]。比較重癥患者使用羥乙基淀粉和其他復蘇液(包括晶體液、白蛋白和凝膠等)進行液體復蘇的情況，發(fā)現羥乙基淀粉不能降低患者死亡率，而且顯著增加患者死亡率和AKI發(fā)生率，并增加腎臟替代治療的概率[28]。但是，CLS患者大多死于休克期，所以對于難治性休克患者，羥乙基淀粉的收益大于風險。足夠容量復蘇后仍處于低血壓狀態(tài)的患者，可應用血管活性藥物提升血壓。

在CLS恢復期患者易發(fā)生非心源性肺水腫，為避免大量液體回滲，建議使用液體限制策略，需重新評估血管內容量、肺水狀態(tài)及組織灌注情況。血壓持續(xù)穩(wěn)定，應早期應用利尿劑，防止肺水腫。容量過負荷者，若血流動力學穩(wěn)定，首選袢利尿劑減輕容量負荷；若血壓偏低，器官組織灌注尚可，可應用白蛋白聯合利尿劑減輕容量負荷。利尿劑反應差伴AKI的患者需行腎臟替代治療。

連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)不僅可維持機體內環(huán)境穩(wěn)定，也可清除細胞因子、調節(jié)機體免疫功能。CRRT可清除炎癥介質，減輕血管內皮細胞損傷，改善毛細血管滲漏，防止病情進展，提高存活率。CRRT同時能緩慢清除體內多余體液，降低組織和器官水腫，又能補充足有效循環(huán)血量，降低低血壓發(fā)生率，維持機體血流動力學穩(wěn)定。血流動力學不穩(wěn)定者，CRRT上機前需要液體預充透析管路，防止血液進入管路后血壓下降，采用血白蛋白預充管路，對維持血漿膠體滲透壓的效果好、安全性高。重度OHSS出現大量腹水時，腹腔穿刺引流可減輕壓迫癥狀；出現ARDS時，應予呼吸機輔助呼吸，維持有效通氣和換氣功能，改善氧合，糾正低氧血癥。

糖皮質激素具有抑制炎癥反應、降低毛細血管通透性的作用，對藥物、植入綜合征、分化綜合征、HLH和自身免疫性疾病引起的CLS均有效。部分CLS對激素無效，可能是因為導致內皮細胞損傷的因素不受激素影響。免疫球蛋白(Ig，分子量146 kD)可能是目前治療CLS和預防復發(fā)的最有效方案，但臨床證據有限，數據多來源于感染繼發(fā)性HLH。Ig在CLS急性期可透過血管內皮，滲漏至組織間隙，不能提供持續(xù)的膠體滲透壓。Ig對CLS有效，可能與其本身免疫調節(jié)作用有關[29]：(1) 阻斷白細胞表面Fc受體，控制炎癥反應；(2)具有抗細胞因子特性，抑制白細胞介素產生，尤其是IL-2。目前報道疑似CLS患者應立即靜脈注射Ig，劑量為1 g/(kg·d)×2d[29]，預防劑量為2 g/(kg·月)[30]。

小結：膿毒癥、SCLS、HFRS、HLH、植入綜合征、OHSS、分化綜合征等多種疾病及抗腫瘤藥物均可誘發(fā)CLS。毛細血管通透性增高，大量富含蛋白質的液體滲出是其共同的病理生理機制。高細胞因子血癥是CLS的根本原因。CLS常引起AKI。液體治療是治療CLS的關鍵環(huán)節(jié)，人工膠體可作為CLS滲漏期的復蘇液體，恢復期易發(fā)生非心源性肺水腫。糖皮質激素對多種疾病誘發(fā)的CLS有效。大劑量免疫球蛋白可能是治療CLS的有效方法。