如何應(yīng)對難治性腎病綜合征

周巧玲 唐 榮

難治性腎病綜合征(RNS)是極常見的臨床病癥，表現(xiàn)為治療過程對糖皮質(zhì)激素依賴、抵抗或蛋白尿頻繁復(fù)發(fā)三種情況。約有1/2～1/3的原發(fā)性NS可能發(fā)生RNS，因為治療效果欠佳，病程遷延，預(yù)后不良等問題，促使臨床醫(yī)師需要倍加重視，積極探求新的治療手段與方法。

哪些原因?qū)е履I病綜合征難治

(1)難以治療的原發(fā)疾?。喝缣悄虿∧I病、乙型肝炎相關(guān)性腎炎、淀粉樣變性、腫瘤相關(guān)性腎病等疾病導(dǎo)致的腎損害；(2)病理類型和病理損傷的程度與范圍：如重度系膜增殖性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)、嚴(yán)重的膜性腎病與膜增殖性腎小球腎炎等；(3)存在其他并發(fā)癥：如合并有感染、靜脈血栓、繼發(fā)性甲狀腺功能減退、急性腎損傷等情況時；(4)激素治療不規(guī)范：當(dāng)激素劑量不足、撤藥速度過快、維持時間不夠長時等均可影響療效；(5)遺傳學(xué)機(jī)制：有研究者發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞相關(guān)基因和編碼蛋白異常，如NPHS1、NPHS2、ACTN4等基因突變時，發(fā)生nephrin、podocin、α-actinin-4等蛋白功能缺陷、糖皮質(zhì)激素受體基因NR3C1基因突變等可導(dǎo)致頑固性蛋白尿；(6)影響藥物吸收與代謝的因素：胃腸道水腫時激素吸收障礙、嚴(yán)重的低蛋白血癥時影響激素的組織分布與吸收、合用某些藥物(如苯妥英鈉、利福平)影響激素藥代動力學(xué)導(dǎo)致療效欠佳。

RNS的新免疫抑制劑治療

糖皮質(zhì)激素激素治療分常規(guī)[1 mg/(kg·d)連續(xù)8～12周]口服治療與沖擊治療兩種方式。當(dāng)常規(guī)口服治療效果不佳時，可采用沖擊治療(甲潑尼龍500～1 000 mg/d靜脈滴注，連續(xù)3d后改口服)。沖擊治療的優(yōu)點是大劑量激素在短時間內(nèi)發(fā)揮抗炎、抗免疫的最大效應(yīng)，激素的血中濃度迅速下降可避免激素長期使用累積導(dǎo)致的不良反應(yīng)，但由于短時間內(nèi)體內(nèi)進(jìn)入大劑量的激素，機(jī)體抵抗力降低，必須注意預(yù)防感染。

抗T細(xì)胞藥物

環(huán)孢素A(CsA) CsA在器官移植中應(yīng)用較廣泛，因為具有抑制T細(xì)胞的免疫活性的作用，故逐漸應(yīng)用于RNS的治療，對兒童NS有較好的療效。CsA對膜性腎病、FSGS及難治性微小病變腎病均有一定療效，可誘導(dǎo)緩解并控制復(fù)發(fā)，且利于激素撤減。長時間應(yīng)用CsA的主要不良反應(yīng)有慢性腎毒性，可表現(xiàn)為進(jìn)行性的腎功能減退和腎間質(zhì)纖維化，其發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，可能與CsA引起腎血管收縮、直接細(xì)胞毒效應(yīng)、TGF-β1表達(dá)增加及P糖蛋白受抑制等機(jī)制相關(guān)。此外，CsA還可引起高血壓、高尿酸血癥、多毛、牙齦增生等不良反應(yīng)。

他克莫司(FK506) FK506是一種高效的新型的免疫抑制劑，20世紀(jì)90年代中期，F(xiàn)K506已開始運用于NS患者中，主要機(jī)制與CsA類似，還可通過非免疫機(jī)制保護(hù)足細(xì)胞從而降低蛋白尿，其免疫抑制作用是CsA的10～100倍，但腎毒性等不良反應(yīng)較CsA小。因此對頻繁復(fù)發(fā)、激素依賴及耐藥的NS有較好的療效。此藥主要的不良反應(yīng)是高血壓、高血糖、腹瀉、腎毒性和神經(jīng)毒性等。

抗T、B細(xì)胞增殖藥物

環(huán)磷酰胺(CTX) 激素聯(lián)合CTX是RNS的經(jīng)典治療方案，該方案具有療效確切、價格便宜等優(yōu)勢。常見的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝損害、出血性膀胱炎、脫發(fā)與性腺抑制等。

嗎替麥考酚酯(MMF) MMF具有口服生物利用度高、選擇性作用于淋巴細(xì)胞、無明顯肝腎毒性和骨髓抑制等特點，而受到人們的青睞。近年的研究顯示，該藥對部分RNS有效，但仍缺乏足量的隨機(jī)對照試驗(RCT)，需要臨床醫(yī)師在臨床使用過程中進(jìn)一步積累經(jīng)驗。值得注意的是，應(yīng)用MMF時，患者可能合并卡氏肺囊蟲肺炎等嚴(yán)重感染，甚至威脅生命。

來氟米特(LET) LET可抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)活性，阻斷嘧啶核苷酸經(jīng)典合成途徑，從而抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖。近年的幾項臨床研究顯示，對微小病變腎病、IgA腎病和膜性腎病的RNS患者，激素聯(lián)合LET有一定療效。由于缺乏大型的RCT研究證據(jù)，不推薦LET作為RNS的一線治療方案。主要副作用為高血壓、肝功能異常、病毒感染和肺間質(zhì)纖維化。

新型免疫抑制劑

利妥昔單抗(RTX) 大量臨床研究表明，RTX在RNS的治療中有一定的效果，其安全性也得到認(rèn)可。在微小病變腎病、系膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病和FSGS患者，加用RTX后，在B細(xì)胞耗竭的同時，蛋白尿緩解率增加，復(fù)發(fā)減少，激素等免疫抑制劑用量明顯減少。

奧法木單抗 奧法木單抗是全人源化靶向CD20單克隆抗體，屬于第二代抗CD20單克隆抗體，其作用與RTX類似，具有新的CD20結(jié)合表位，與CD20親和力更強。奧法木單抗通過CD20分子的胞外大環(huán)和小環(huán)抗原靶向結(jié)合，促使B淋巴細(xì)胞溶解，從而達(dá)到有效的免疫抑制作用。有資料表明，臨床上針對RTX抵抗的患者(多數(shù)是兒童)，使用奧法木單抗后有良好療效。

阿巴西普 阿巴西普是一種選擇性T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑，作用靶點為B7-1(CD80)，能夠抑制B7-1誘導(dǎo)的足細(xì)胞遷移，恢復(fù)B7-1誘導(dǎo)表達(dá)的足細(xì)胞β1整合素活性，可抑制整合素依賴性細(xì)胞的擴(kuò)散，進(jìn)而減輕足細(xì)胞B7-1誘發(fā)的蛋白尿。研究發(fā)現(xiàn)，在難治性FSGS患者中，經(jīng)阿巴西普治療后，蛋白尿排泄量明顯減少。

多靶點治療近年來有學(xué)者提出，針對導(dǎo)致不同組織損傷的多種免疫反應(yīng)途徑，采用多種藥物聯(lián)合治療方法，即多靶點療法。劉志紅院士等在我國率先開展了難治性狼瘡性腎炎多靶點治療大型臨床研究，取得了可喜的成就。研究發(fā)現(xiàn)，針對難治性狼瘡性腎炎的蛋白尿和腎臟損傷，誘導(dǎo)治療和維持治療中多靶點方案具有明顯的療效。多靶點療法目前較少用于原發(fā)性腎小球疾病，但有學(xué)者指出在兩聯(lián)治療無效情況下可考慮使用多靶點療法，其可使單種免疫抑制劑的用量減少。多靶點療法是否可明顯提高RNS的療效及改善遠(yuǎn)期預(yù)后，尚需進(jìn)一步研究及驗證。

特殊治療(1)血液凈化治療：可有效部分清除循環(huán)中的自身抗體、免疫復(fù)合物及補體等致病物質(zhì)，對于藥物抵抗的RNS可能產(chǎn)生令人驚喜的效果。(2)大劑量免疫球蛋白靜脈療法(IVIgG)：IVIgG療法主要是通過Fc段競爭性阻斷和封閉T、B細(xì)胞膜上的Fc片段受體，抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞增殖和抗體的產(chǎn)生；Fab段通過獨特型抗原決定簇的相互作用，溶解循環(huán)和組織中沉積的免疫復(fù)合物；抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減少炎性反應(yīng)等作用而發(fā)揮治療效應(yīng)。該項治療對重癥RNS患者是一種比較好的治療選擇。(3)其他藥物治療：研究顯示,促腎小腺皮質(zhì)激素可減少FSGS患者的蛋白尿。一些新的藥物如咪唑立賓、PCSK 9抑制劑、阿達(dá)木單抗等也在RNS的治療中得到了嘗試應(yīng)用，其確切療效有待進(jìn)一步研究。

總之，RNS是常見的臨床病癥，病因錯綜復(fù)雜，病程遷延，治療效果欠佳，面對RNS患者，我們需要認(rèn)真分析其難治性的原因，針對具體病因選擇個體化和綜合性的治療方案。各種免疫抑制劑均有其優(yōu)缺點和毒副作用，根據(jù)患者的實際病情選擇合適的免疫抑制劑治療方案是每位醫(yī)師需要優(yōu)先考慮的問題。