普羅帕酮與美托洛爾對(duì)小兒川崎病合并心律失常的療效研究

張 玲，蘇愛(ài)芳

0 引言

川崎病(Kawasaki disease，KD)好發(fā)于3個(gè)月～5歲嬰幼兒，臨床癥狀主要有發(fā)熱、皮疹、眼結(jié)合膜充血、楊梅舌、手足硬性水腫及掌跖紅斑等。研究顯示，KD若不及時(shí)予以有效治療，極易引發(fā)冠狀動(dòng)脈損傷(Coronary artery lesions，CAL)等并發(fā)癥，導(dǎo)致患兒心肌損傷，進(jìn)而出現(xiàn)心律失常，危及生命[1-3]。因此，針對(duì)此類(lèi)患者，臨床需給予抗心律失常干預(yù)治療。普羅帕酮(Propafenone，Pro)和美托洛爾(Metoprolol，Met)均是臨床應(yīng)用較為普遍的抗心律失常藥，但臨床兩藥應(yīng)用于KD患者的系統(tǒng)性研究仍較少。研究表明，超敏C-反應(yīng)蛋白(High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)和腦鈉肽(Brain natriuretic peptide，BNP)是心肌損傷的重要標(biāo)記物[4]。本研究以我院2013年6月至2017年6月收治的KD合并心律失?；純簽檠芯繉?duì)象，探討KD合并心律失常分別應(yīng)用Pro與Met治療的臨床效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2013年6月至2017年6月收治的KD患兒873例,其中合并心律失常占比13.9%(121/873),合并冠脈擴(kuò)張25.1%(219/873)。入選標(biāo)準(zhǔn):①均符合日本川崎病研究委員會(huì)于2005年公布的《川崎病診斷指南(第5次修訂版)》中關(guān)于KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];②經(jīng)彩色多普勒超聲(CDS)檢查證實(shí)有冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張;③經(jīng)體表心電圖確診為快速心律失常;④病程5～10 d;⑤年齡6個(gè)月～7歲;⑥入院前未接受相關(guān)抗心律失常治療;⑦均為初發(fā)患兒;⑧患兒法定監(jiān)護(hù)人自愿參加本研究,簽署知情同意書(shū);⑨臨床資料完整,并嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥。排除標(biāo)準(zhǔn):①過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^(guò)敏者;②合并嚴(yán)重感染、血液系統(tǒng)疾病、骨骼肌損傷或肝腎疾病者;③有慢性病史或精神疾病者;④有心力衰竭、心肌炎、先天性心臟病等器質(zhì)性心臟病史者;⑤冠狀動(dòng)脈瘤。最終共納入106例KD合并心律失?；純?按照隨機(jī)數(shù)字表法均分為2組。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)審核通過(guò)。兩組患兒基線(xiàn)資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

1.2 方法 對(duì)照組:給予Met治療。①以2～3 mg/(kg · d)劑量的酒石酸美托洛爾注射液(江蘇蘇中藥業(yè),批號(hào)：141024),采取靜滴給藥,停藥指征以心律失常轉(zhuǎn)為竇性心律(SR)為準(zhǔn);②停藥后,對(duì)于病情反復(fù)者,繼續(xù)予酒石酸美托洛爾片(煙臺(tái)巨先藥業(yè),批號(hào)：140711)治療，口服,2 mg/(kg · d)。觀察組:予以Pro治療。①以2～3 mg/(kg · d)的鹽酸普羅帕酮注射液(西南藥業(yè),批號(hào)：140930)為首次劑量,靜滴,而后用藥劑量調(diào)整為1～2 mg/(kg · d),停藥指征亦以心律失常轉(zhuǎn)為SR為準(zhǔn);②停藥后,針對(duì)病情反復(fù)者,繼續(xù)予鹽酸普羅帕酮片(珠海博康藥業(yè),批號(hào)：140812)治療，口服,3 mg/(kg · d)。兩組均以1周為治療觀察的周期。用藥期間,每例患兒均行24 h心電監(jiān)護(hù),實(shí)際藥物使用劑量根據(jù)實(shí)時(shí)心律失常情況進(jìn)行調(diào)整。

1.3 療效評(píng)定[6-7]①顯效:在治療觀察期內(nèi),患兒心律失常轉(zhuǎn)為SR,且停藥后無(wú)復(fù)發(fā);②有效:患兒在治療觀察期內(nèi),心律失常轉(zhuǎn)為SR,且首次停藥后雖有復(fù)發(fā),但繼續(xù)用藥病情仍可被有效控制;③無(wú)效:在治療觀察期內(nèi),心律失常未轉(zhuǎn)為SR,或死亡?？傆行?(有效+顯效)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo) 兩組臨床療效;治療前后心功能指標(biāo),血漿hs-CRP、BNP水平;用藥安全性。心功能檢查:①于治療前和治療1周后對(duì)所有患兒行心臟超聲檢查,儀器采用心臟彩超診斷儀(荷蘭Philips,型號(hào)：IE33);②記錄和計(jì)算心臟指數(shù)(CI)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及左室舒張末期內(nèi)徑(LVED);③每次取3個(gè)心動(dòng)周期的平均值計(jì)算上述指標(biāo)。血漿hs-CRP、BNP水平測(cè)定:①于上述相同時(shí)間點(diǎn)采集每位患兒3 ml空腹靜脈血,離心分離上層血漿;②應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定hs-CRP,采取雙抗夾心免疫熒光法檢測(cè)BNP;③應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(日本日立,型號(hào)：7600)及其配套試劑盒。安全性評(píng)價(jià):監(jiān)測(cè)所有患兒用藥前后肝腎功能、血尿常規(guī)等,詳細(xì)記錄治療期間不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組53例患兒中，顯效31例(58.5%)，有效19例(35.8%)，無(wú)效3例(5.7%)；對(duì)照組53例患兒中，顯效15例(28.3%)，有效26例(49.1%)，無(wú)效12例(22.6%)。觀察組總有效率(94.3%，50/53)明顯高于對(duì)照組(77.4%，41/53)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.290，P=0.012)。

表1 兩組基線(xiàn)資料比較(例)

注：CKD為典型川崎病，IKD為不完全川崎病

2.2 兩組心功能指標(biāo)比較 治療后，兩組CI、LVEF值均升高(P<0.01)，LVED值均降低(P<0.01)；觀察組心功能指標(biāo)改善效果優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組血漿hs-CRP與BNP水平比較 兩組治療后血漿hs-CRP、BNP水平均顯著低于治療前(P<0.01)；且與對(duì)照組比較，觀察組治療后血漿hs-CRP、BNP水平的改善效果均更為顯著(P<0.01)。見(jiàn)表3。

2.4 安全性分析 用藥期間，觀察組出現(xiàn)1例惡心，1例口干，1例頭暈；對(duì)照組出現(xiàn)1例惡心，2例口干，1例頭暈。上述癥狀均為一過(guò)性，無(wú)需對(duì)癥處理。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.7%(3/53)，對(duì)照組為7.5%(4/53)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.153，P=0.696)。

3 討論

KD主要病理表現(xiàn)為全身性中、小動(dòng)脈炎性病變，目前，其病因與發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。KD患兒多伴有心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)受損、全身免疫功能紊亂等癥狀[8]，引起心肌缺血缺氧，造成心肌損傷，最終可引發(fā)心律失常，嚴(yán)重影響患兒的心功能及正常發(fā)育，更甚者導(dǎo)致猝死[9-10]。Met為β受體阻滯藥，屬Ⅱ類(lèi)抗心律失常藥物，無(wú)內(nèi)在擬交感活性，膜穩(wěn)定作用也較弱，但對(duì)心臟的選擇性作用較強(qiáng)。其治療心律失常的作用機(jī)制可能為通過(guò)抑制交感神經(jīng)興奮，降低心肌L-型鈣電流、鈉電流及起搏電流，使得4相舒張期自動(dòng)除極速率減慢，起到降低心肌自律性的作用，并使動(dòng)作電位0相上升速率明顯降低，起到減慢心肌傳導(dǎo)性、抑制房室傳導(dǎo)的作用，從而改善心肌缺血缺氧的癥狀，保護(hù)患者心功能[11-13]。近年來(lái)，大量研究已證實(shí)，小兒心律失常采用Met治療的臨床效果與安全性均較佳[14-15]。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)[7,16]，制定了Met的用法與用量。

Pro為鈉通道阻滯劑，屬Ⅰc類(lèi)抗心律失常藥物，具有廣譜、高效、膜穩(wěn)定、競(jìng)爭(zhēng)性β受體阻滯、起效迅速及作用持久等特性。當(dāng)前，已廣泛應(yīng)用于心律失常的臨床防治。其作用機(jī)制可能是通過(guò)直接抑制心肌傳導(dǎo)纖維及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的快鈉離子內(nèi)流，使動(dòng)作電位0相除極上升幅度與速率降低，減慢傳導(dǎo)速度，從而輕度延長(zhǎng)心肌有效不應(yīng)期(ERP)與動(dòng)作電位間期(APD)，降低心肌自律性，改善心律失常，且對(duì)靜息膜電位無(wú)影響；此外，Pro還可通過(guò)延長(zhǎng)旁路傳導(dǎo)，使得心室顫動(dòng)閾值明顯提高，同時(shí)，該藥物膜穩(wěn)定作用較強(qiáng)，能有效解除心肌的異常沖動(dòng)，進(jìn)而發(fā)揮其快速抗心律失常的作用。有報(bào)道，小兒心律失常采取Pro復(fù)律的效果確切[14,17]。然而，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，大劑量使用Pro可能會(huì)造成患兒心輸出量降低、心室舒張末壓升高，從而對(duì)心肌產(chǎn)生不良影響[18]，臨床應(yīng)予以注意。因此，本研究為確保Pro用藥方案的有效性與安全性，參考了近年相關(guān)學(xué)者的研究報(bào)道[7,16]。

本研究顯示，Pro治療1周的總有效率高達(dá)94.3%，明顯高于給予Met治療的對(duì)照組，這與凌楠等[7]的研究結(jié)果相似，提示KD合并心律失常采用Pro治療更有利于改善心律失常，且治療效果更為顯著、穩(wěn)定。本研究中，與對(duì)照組同期相比，觀察組治療后CI、LVEF值的上升幅度均更為顯著，且LVED值降低程度亦更顯著，與謝志才等[16]的報(bào)道一致，說(shuō)明Pro更有助于恢復(fù)KD合并心律失常患兒的心室功能，提高心功能。有報(bào)道，CRP在KD的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用，可作為評(píng)價(jià)臨床治療效果的重要指標(biāo)[19-20]。研究發(fā)現(xiàn)，心肌損傷越嚴(yán)重，機(jī)體hs-CRP水平越高，兩者呈正相關(guān)[21]。有報(bào)道，監(jiān)測(cè)血漿BNP水平有助于判斷KD急性期患兒病情程度和評(píng)估預(yù)后[22]；且患者心功能障礙越嚴(yán)重，其血漿BNP水平就越高，二者亦呈正相關(guān)[23]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組同期比較，觀察組治療后血漿hs-CRP、BNP水平的改善效果均更為顯著；此結(jié)果可從血清學(xué)的角度佐證Pro在心肌保護(hù)、改善預(yù)后等方面優(yōu)勢(shì)更為突出。從用藥安全的角度來(lái)看，觀察組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組癥狀均為一過(guò)性，不影響治療進(jìn)程，均未見(jiàn)嚴(yán)重事件，可見(jiàn)本研究用藥方案具有較高的安全性。

表2 兩組患兒治療前后心功能指標(biāo)比較

表3 兩組患兒治療前后血漿hs-CRP、BNP水平比較

綜上所述，Pro、Met在KD合并心律失常治療中的安全性方面優(yōu)勢(shì)相當(dāng)，但Pro的抗心律失常作用更強(qiáng)，更能有效保護(hù)患兒心肌細(xì)胞，改善心功能，為臨床防治KD合并心律失常提供了新思路。但對(duì)于該P(yáng)ro用藥方案的具體作用機(jī)制及有效性、安全性，仍有待更多臨床隨機(jī)性、多中心、長(zhǎng)期研究證實(shí)。