小牛血清去蛋白聯(lián)合美沙拉嗪栓劑灌腸預(yù)防和治療急性放射性直腸炎的研究

莊 玲

0 引言

放射性直腸炎是因盆腔腫瘤在放射治療中引起直腸黏膜病變的炎癥改變，根據(jù)發(fā)生的時(shí)間不同可分為急性腸炎或慢性腸炎。急性直腸炎發(fā)生在放射治療中或治療后3 個(gè)月內(nèi)，約13%的接受盆腔腫瘤放射治療的患者發(fā)生急性直腸炎[1]。而直腸癌同步放化療中發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)放射性直腸炎的幾率為12%～18%[2]，患者通常表現(xiàn)為輕度腹瀉、里急后重、肛周肌肉痙攣痛、便血等癥狀[3]。當(dāng)前急性放射性直腸炎的治療及管理難度仍較大，缺少對(duì)放射性直腸炎的不同治療方法進(jìn)行比較的大型試驗(yàn)，因此，管理策略主要來自機(jī)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)、病例報(bào)告和小型診所，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方法，對(duì)各種治療方式的研究也很有限。

美沙拉嗪是5-氨基水楊酸(ASA)藥物，其抗炎作用包括清除氧自由基、抑制前列腺素及炎癥介質(zhì)白三烯的生物合成和改變腸道菌群，已經(jīng)用于治療放射性直腸炎[4]，但最近的一些小型試驗(yàn)的結(jié)果好壞參半[5]。小牛血清去蛋白提取物能促進(jìn)肉芽組織增生，增加黏膜的血液供應(yīng)，有修復(fù)潰瘍的作用[6-7]?；诩毙苑派湫阅c炎病理學(xué)改變基礎(chǔ)是炎性改變，小牛血清去蛋白提取物聯(lián)合美沙拉嗪相互補(bǔ)充，既能抗炎又能修復(fù)，理論上有較好療效。本研究使用美沙拉嗪栓劑經(jīng)腸道局部用藥，取得了良好的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2017年1-7月在我院就診并經(jīng)內(nèi)鏡超聲及盆腔增強(qiáng)MRI術(shù)前分期證實(shí)為中下段Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者。全部患者均自愿入組行術(shù)前同步放化療，共120例(符合納入標(biāo)準(zhǔn)者114例)?；颊吣挲g29～75歲，平均58歲，男女比例約2∶1。按隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組，觀察組57例，對(duì)照組57 例。兩組患者行術(shù)前同步放化療，方案：放療DT=50 Gy/25 f 聯(lián)合卡培他濱，化療2個(gè)周期。兩組患者的基本特征(性別比例、年齡、KPS評(píng)分等)比較差無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 治療方法 從直腸癌同步放化療放療療程第1 天開始，觀察組給藥方式：放療后使用美沙拉嗪栓劑(黑龍江天宏藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20065650)塞肛，0.5 g/次，2 次/d，塞肛時(shí)抬高臀部并變換體位，使其充分接觸直腸黏膜，聯(lián)合生理鹽水50 ml+ 小牛血清去蛋白提取物(錦州奧鴻藥業(yè)有限責(zé)任公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20010762)400 mg，保留灌腸，1 次/d，5 次/周。對(duì)照組給藥方式：放療后使用美沙拉嗪栓劑塞肛，0.5 g/次，2 次/d，塞肛時(shí)抬高臀部并變換體位，使充分接觸直腸黏膜。一般用藥時(shí)間在當(dāng)日放療結(jié)束后1 h 內(nèi)給藥，至常規(guī)放射治療結(jié)束后1 周。兩組同時(shí)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，少渣飲食，多餐少量，補(bǔ)充維生素及蛋白質(zhì)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)療效 治療過程中，每周二查1次靜脈血送檢血清C反應(yīng)蛋白(CRP)，觀察第1、2、3、4、5 周及放療結(jié)束后1 周兩組患者CRP變化；依據(jù)RTOG/EORTC 進(jìn)行急性放射性直腸炎分級(jí)，見表2，比較兩組患者各級(jí)放射性直腸炎發(fā)生率；比較兩組因放射性腸炎中斷放療人數(shù)是否有差異。

表1 兩組患者基本資料(例，%)

表2 放射治療腫瘤組(RTOG)直腸毒性量表

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)數(shù)資料比較進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，若符合正態(tài)分布則進(jìn)行兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若不符合則進(jìn)行秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者CRP水平與放化療療程的關(guān)系 治療后，隨著放療的進(jìn)行，兩組患者CRP水平逐漸升高。放療第1周，兩組患者CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.29)，從放療第2周開始，觀察組CRP水平低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3、圖1。

表3 兩組CRP水平與放療療程的關(guān)系(mg/dl)

圖1 C 反應(yīng)蛋白隨時(shí)間變化趨勢(shì)

2.2 兩組患者各級(jí)放射性直腸炎發(fā)生情況比較 觀察組、對(duì)照組0級(jí)放射性直腸炎的發(fā)生率分別為75.4%、35.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。觀察組輕度(Ⅰ、Ⅱ級(jí))放射性腸炎的發(fā)生率分別為15.8%、7.1%，對(duì)照組為31.6%、21.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組、對(duì)照組重度(Ⅲ級(jí))放射性腸炎發(fā)生率分別為1.7%、12.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組均未出現(xiàn)重度(Ⅳ級(jí))放射性腸炎病例。觀察組、對(duì)照組的輕度(Ⅰ～Ⅱ級(jí))放射性腸炎發(fā)生率分別為22.8%(13/57)、52.7%(30/57)，重度(Ⅲ～Ⅳ級(jí))放射性腸炎發(fā)生率分別為1.7%(1/57)、12.3%(7/57)，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者放射性腸炎分級(jí)(例，%)

2.3 兩組患者因放射性直腸炎中斷放療情況比較 觀察組因重度放射性腸炎中斷治療的發(fā)生率為1.7%(1/57)，低于對(duì)照組的12.3%(7/57)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

放射性腸炎是腸道壁微血管損傷導(dǎo)致局部缺血而引起的炎性表現(xiàn)[8],發(fā)生損傷的可能性與總放療劑量、分割劑量和受照射的直腸體積有關(guān)[9]，也與全身營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及全身疾病有關(guān)。經(jīng)CAO/ARO/AIO-94研究[10]及NSABP R-04研究[11]之后，術(shù)前5-FU類同步放療是局部晚期低位直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，其最常見的不良反應(yīng)之一是放射性直腸炎，部分患者因重度放射性直腸炎而不能耐受繼續(xù)治療。

小牛血清去蛋白提取物是從小牛血清中提取的去蛋白血液透析物，含有約30%的有機(jī)成分 (糖脂、寡糖、糖苷、多肽、氨基酸等)、碳水化合物、脂類代謝的中間產(chǎn)物和一些微量元素。其主要成分之一的磷酸肌醇寡糖可發(fā)揮胰島素受體后第二信使的作用，可活化細(xì)胞功能，促進(jìn)肉芽組織增生，增加黏膜的血液供應(yīng)，有修復(fù)潰瘍的作用[6]。該藥物最早用于血管病或糖尿病引起的周圍神經(jīng)病變，隨著該藥物在臨床中應(yīng)用增加，目前其也用于急性放射性黏膜損傷的治療。目前，多數(shù)研究小牛血清去蛋白治療急性黏膜炎都是注射用藥。本研究對(duì)小牛血清去蛋白提取物采取經(jīng)灌腸給藥，使其接觸及吸收更充分。早在1975年，Mennie等[12]就發(fā)現(xiàn)阿司匹林能改善急性放射性腸炎的臨床癥狀，隨后Pobicp等[13]的研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。美沙拉嗪栓劑為5-ASA類藥物，灌腸使用時(shí)因括約肌收縮容易壓入直腸內(nèi)，在體溫下能迅速軟化或溶解于分泌液，逐漸釋放5-ASA，其作用于局部，使得病變部位藥物濃度高、吸收好且快，不良反應(yīng)較小。

本研究結(jié)果表明，對(duì)照組單用美沙拉嗪栓劑的0級(jí)放射性腸炎的發(fā)生率為35.0%(20/57)，與國(guó)外未使用任何治療放射性直腸炎藥物的局部晚期直腸癌術(shù)前卡培他濱聯(lián)合放療研究結(jié)果(34.7%)[14]類似，此外，本研究中，對(duì)照組患者輕度(Ⅰ～Ⅱ級(jí))、重度(Ⅲ～Ⅳ級(jí))放射性腸炎的發(fā)生率分別52.7%(30/57)、12.3%(7/57)，接近于Hofheinz等[14]的試驗(yàn)結(jié)果(53.3%、9.6%)，表明單用美沙拉嗪栓劑不能顯著改善放射性直腸炎，同時(shí)，與國(guó)外一些小樣本研究[15]結(jié)論一致。本研究中，使用小牛血清去蛋白聯(lián)合美沙拉嗪栓劑的觀察組，其0級(jí)放射性直腸炎的發(fā)生率為75.4%(43/57)，高于Hofheinz等[14]的結(jié)果(34.7%)，輕度(Ⅰ～Ⅱ級(jí))、重度(Ⅲ～Ⅳ級(jí))放射性直腸炎的發(fā)生率[22.8%(13/57)、1.7%(1/57)]低于Hofheinz等[14]的研究結(jié)果(53.3%、9.6%)。此外，直腸癌術(shù)前新輔助治療的觀察組因重度放射性直腸炎而中斷治療的發(fā)生率低于對(duì)照組，且兩組各級(jí)放射性直腸炎的發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明小牛血清去蛋白聯(lián)合美沙拉嗪栓劑灌腸局部給藥可以明顯改善中重度放射性直腸炎的癥狀，減少放射性直腸炎的發(fā)生。治療后2周～治療結(jié)束后1周，觀察組的CRP水平均低于對(duì)照組，說明小牛血清去蛋白聯(lián)合美沙拉嗪栓劑經(jīng)肝門灌腸局部給藥的方式一定程度上可以降低炎癥因子。

綜上所述，小牛血清去蛋白聯(lián)合美沙拉嗪栓劑灌腸給藥較單用美沙拉嗪栓劑灌腸明顯減少了放射性直腸炎的發(fā)生，也降低了CRP水平，保證了治療的延續(xù)性，為臨床用藥提供了一種選擇。