血清chemerin145-157與急性冠脈綜合征的相關(guān)性研究

胡 鎮(zhèn)，鄒德玲

0 引言

急性冠脈綜合征(ACS)包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高性心肌梗死和ST段抬高性心肌梗死，是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中病死率極高的一類疾病。在內(nèi)皮損傷的基礎(chǔ)上，脂肪沉積于血管內(nèi)皮形成粥樣斑塊，在炎癥反應(yīng)、應(yīng)激、血流動力學(xué)變化等因素作用下，不穩(wěn)定斑塊的破裂導(dǎo)致了急性心血管事件的發(fā)生，其中代謝異常及炎性反應(yīng)起著重要作用[1-2]。脂肪因子趨化素chemerin調(diào)節(jié)脂肪形成及脂質(zhì)代謝，趨化炎性細胞聚集，與ACS相關(guān)[3]。chemerin在體內(nèi)經(jīng)多種蛋白酶水解后產(chǎn)生多種亞型，其中chemerin145-157(C13)可激活chemerin受體CMKLR1和GPR1，表現(xiàn)出與內(nèi)源性人chemerin21-157相同的活性強度，在chemerin受體結(jié)合實驗中表現(xiàn)出與chemerin21-157的競爭性[4]。本研究目的在于測試ACS患者的chemerin145-157水平，討論其與ACS的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院第三心血管內(nèi)科病房2018年1-5月住院的ACS患者42例為ACS組，其中男32例，女10例，平均年齡(63.0±9.4)歲。ACS診斷標準參考指南[5]。20例同期入院體檢者為對照組，其中男11例，女9例，平均年齡(57.9±14.8)歲，兩組患者年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。排除標準：急慢性炎癥、惡性腫瘤、先天性心臟病、嚴重肝腎功能不全(ALT>120 IU/L，AST>110 IU/L，血肌酐>178 μmol/L)的患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 采集兩組患者入院臨床資料，包括：年齡、性別、冠心病家族史、高血壓病史、糖尿病病史、入院收縮壓、入院舒張壓、體重指數(shù)(BMI)、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖、腦鈉肽、左心射血分數(shù)、左房內(nèi)徑、血肌酐、白細胞、中性粒細胞及淋巴細胞比值(NLR)?；颊咴谠簳r完善經(jīng)胸心臟彩色多普勒超聲，并由不知情的心臟超聲醫(yī)生使用Philips iE33系統(tǒng)完成,chemerin145-157標本以外的其他血液標本由中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院檢驗科檢測。

1.2.2 chemerin145-157標本測定 患者入院后第2天清晨采集空腹10 h后標本，采集的血標本在2 500 r/min下離心15 min，分離血漿與血清，取血清于-80 ℃冰箱保存，用競爭式酶聯(lián)免疫試劑盒(ELISA，Phoenix Pharmaceuticals,Inc.,USA)測定血清chemerin145-157水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 ACS組患者腦鈉肽水平高于對照組，左心射血分數(shù)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組其余各臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組患者血清chemerin145-157水平比較 ACS組血清chemerin145-157水平為0.99(0.19，5.73)ng/ml，對照組為5.52(3.47，7.49)ng/ml，ACS組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

2.3 ACS組患者血清chemerin145-157水平與一般臨床資料的相關(guān)性 ACS組不同性別患者的chemerin145-157水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[β=0.334；男：0.32(0.18，3.74)ng/ml；女：5.81(0.77，10.24)ng/ml；P<0.05]，其余指標未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。見表2。

2.4 不同性別ACS患者一般臨床資料對比 男性ACS患者的肌酐為(85.12±25.02)μmol/L，女性為(56.41±12.40)μmol/L，男性高于女性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者一般臨床資料比較(例)

圖1 兩組患者血清chemerin145-157水平比較的箱式圖

表2 ACS組患者血清chemerin145-157與臨床資料的相關(guān)性

3 討論

chemerin最早是從卵巢癌患者腹水中分離出來的，由他扎羅汀誘導(dǎo)基因(TIG2)編碼，目前已發(fā)現(xiàn)趨化因子樣受體1(CMKLR1)、G蛋白偶聯(lián)受體1(GPR1)、C-C趨化因子受體2(CCRL2)等3種受體。chemerin21-157是最早發(fā)現(xiàn)的一類亞型，也是最具生物活性的人天然chemerin。重組chemerin多用于體外模擬chemerin21-157的生物效應(yīng)，chemerin145-157(C13)是最早合成的與chemerin21-157同等程度激活chemerin受體的重組片段，目前，2篇chemerin與ACS相關(guān)的臨床研究均采用R&D酶聯(lián)免疫反應(yīng)試劑盒，所測為包含chemerin21-157在內(nèi)的所有chemerin水平，總體水平與ACS正相關(guān)[3-4,6]。但考慮不同亞型可能存在不同生物效應(yīng)，我們選擇測試ACS患者血清chemerin145-157水平，探討其與ACS的關(guān)系。

本研究結(jié)果表明，ACS組的血清chemerin145-157水平低于對照組，且差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，雖然兩組在腦鈉肽及左心射血分數(shù)上存在差異，但兩組指標值均在正常參考值范圍內(nèi)，由于樣本量限制，未進行多因素回歸分析，經(jīng)過進一步相關(guān)性分析，未發(fā)現(xiàn)chemerin145-157與腦鈉肽及左心射血分數(shù)的相關(guān)性，未來還需大樣本實驗探究這一差異相關(guān)性。

chemerin最早是作為趨化炎性因子而定義的，但隨后的一些實驗發(fā)現(xiàn)了chemerin的抗炎性質(zhì)，其中引用最多的是經(jīng)腹腔注射后表現(xiàn)的抗腹膜炎特質(zhì)的人重組片段chemerin140-154(C15)[7]，隨后發(fā)現(xiàn)chemerin140-154/ChemR23(CMKLR1的一種)可以抑制中性粒細胞介導(dǎo)的血管炎癥及心肌缺血再灌注損傷[8]，并據(jù)此研究了chemerin的抗炎模型[9]。本研究結(jié)果表明，ACS組患者血清chemerin145-157水平低于對照組，表明低水平chemerin145-157反而促進ACS的發(fā)生。因此，我們進一步分析了chemerin145-157與炎性指標白細胞計數(shù)、中性粒細胞及淋巴細胞比值(NLR)的關(guān)系，并未發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性。由于CRP指標的缺失值過多，我們并未納入該指標，未來可能需要更多樣本量及分析CRP等炎性指標來探究在ACS患者中chemerin145-157與炎癥的關(guān)系。

代謝綜合征包括腹型肥胖、高血糖、高血壓、高三酰甘油和高密度脂蛋白降低，上述因素通過損傷血管內(nèi)皮、誘導(dǎo)動脈粥樣硬化形成等與ACS的發(fā)生密切相關(guān)。Chemerin作為脂肪因子調(diào)節(jié)脂肪代謝及胰島素抵抗[10]，亦可調(diào)節(jié)血壓上升[11]。研究發(fā)現(xiàn)，人群研究中chemerin與血壓、血糖及血脂等多項代謝指標呈正相關(guān)[12]，在代謝綜合征患者中與冠脈病變嚴重程度相關(guān)[13]，上述研究表明，chemerin可能是代謝綜合征與ACS之間的溝通橋梁。我們分析了chemerin145-157及空腹血糖、入院血壓、BMI、三酰甘油、高密度脂蛋白的相關(guān)性，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。

在ACS組患者中，我們發(fā)現(xiàn)男性患者的chemerin145-157低于女性患者，既往未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報道，因此我們進一步分析了不同性別ACS患者臨床資料的差異，得出男性ACS患者的肌酐較高，既往研究報道在人群中chemerin與腎功能呈負相關(guān)[14]，雖然本研究并未發(fā)現(xiàn)chemerin145-157與肌酐的相關(guān)性，未來可能需要更大的樣本量來探索這一相關(guān)性。

關(guān)于低水平chemerin145-157與ACS的相關(guān)性，我們推測chemerin145-157通過競爭性阻斷chemerin 21-157與受體CMKLR1的作用，抑制其致病機理[15-16]，或選擇性地結(jié)合受體上不同的位點[17]，從而激活不同的信號通路[18]，表現(xiàn)出與既往研究chemerin21-157相反的保護性作用，此結(jié)論還需進一步實驗證實。

綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)低水平的chemerin145-157可能與ACS的發(fā)生相關(guān)。我們的實驗還有很多局限性，未來還需更多大樣本量及隊列研究證實這一理論，并探究其中的治療前景。